慢性乙型肝炎一例抗病毒治疗经验介绍-医联

主诉病史

患者男性，39岁，主因“乏力、纳差2年半，加重伴腹胀、尿黄1周”入院。患者于2年半前出现轻度乏力、纳差，以“胃炎”于当地医院口服药物治疗（具体不详），但疗效欠佳，后查肝功能异常（ALT：226U/L、胆红素正常），乙肝病毒血清标志物阳性（HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性），服用“复方益肝灵、百赛诺”及静脉应用“甘利欣”等保肝药物治疗1个月，复查肝功能较前无明显变化，后检测HBV DNA定量为3.4×107拷贝/ml，肝脏超声检查肝实质弥漫性损伤，开始服用拉米夫定（100mg/d）抗病毒治疗。服药3个月复查肝功能ALT为104U/L，HBV DNA定量下降至1.8×105拷贝数/ml，继续服药抗病毒治疗，服药6个月复查肝功能仍轻度异常（ALT为79U/L），HBV DNA定量为8.9×104拷贝数/ml。当地医生考虑拉米夫定疗效欠佳而换用替比夫定（600mg/d）继续抗病毒治疗。

查体辅查

换用替比夫定治疗3个月时复查肝功能恢复正常、HBV DNA定量复查结果9.1×103拷贝数/ml、乙肝五项复查结果提示HBsAg和HBcAb阳性，继续服用替比夫定抗病毒治疗，用药6个月复查肝功能仍正常、HBV DNA转阴性(<5×102拷贝数/ml），乙肝五项仍为HBsAg、HBcAb阳性，继续服用替比夫定抗病毒治疗，并定期复查肝功能正常、HBV DNA阴性、乙肝五项。在服用替比夫定1年时肝功能持续正常、HBV DNA持续阴性，乙肝五项提示转变为“小三阳”（HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性）。继续服药，但未再复查，服药17个月时再次出现乏力、纳差症状，伴腹胀、尿黄等，复查肝功能异常（ALT升至423U/L），遂转来我院住院治疗。患者平素体健，无手术、外伤及输血史，于2002年婚检时发现乙肝病毒血清标志物阳性、肝功能正常，未行诊治。乙肝疫苗接种史不详，无烟酒嗜好，母亲HBsAg阳性。入院查体：T 36.2℃；P 78次/分；R 18次/分；BP 110/70mmHg；身高 174cm；体重 68Kg。神志清，查体合作，周身皮肤可见轻度黄染，可见肝掌、未见蜘蛛痣，未触及肿大的淋巴结。巩膜轻度黄染，心肺听诊未闻及异常。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，肝区无叩击痛，肝脏浊音区存在，腹部移动性浊音阴性，双下肢未见水肿。入院时辅助检查：1.肝功能：ALT 424U/L、AST 211U/L、ALB 36.5g/L、TBIL 59.6μmol/L、CHE 6814U/L；2.血常规：WBC：7.48×109/L、N：3.91×109/L、HGB：147.0g/L、PLT：165×109/L；3.PTA：92％；4.嗜肝病毒血清标志物：HBsAg阳性、余均阴性；5.乙肝五项：HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性。6.HBV DNA定量：1.6×107拷贝数/ml；7.肝病自身抗体系列：均阴性；8.腹部彩超：肝脏形态大小正常，表面尚光滑，肝实质欠均匀，颗粒增粗增强；门静脉主干直径12mm；脾脏形态尚可，脾厚40cm。

诊断处理

1.该患者目前临床初步诊断HBeAg阳性慢性乙型肝炎中度，诊断依据有（1）有乙肝家族史；（2）感染HBV时间大于半年（婚检发现乙肝病毒血清标志物阳性6年）；（3）反复肝功能异常2年半（ALT最高达正常上限的10倍以上、且ALT、AST、TBIL多项肝功能指标异常）；（4）临床出现乏力、纳差、腹胀、尿黄等不适，查体可见皮肤、巩膜轻度黄染及肝掌阳性；（5）肝功能虽然明显异常但目前未达到TBIL>85.5μmol/L或ALB>32g/L或CHE>2500U/L，同时无肝硬化的典型临床表现或支持重型肝炎的依据。2.因无饮酒史、本次发病前无服用损伤肝脏的药物病史、入院后检测肝病自身抗体系列均阴性，故目前排除酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等其他肝损害因素，同时因嗜肝病毒血清标志物提示仅HBsAg阳性、余均阴性，不支持其它病毒性肝炎的诊断。3.嘱患者多卧床休息、清淡饮食，并给予抗炎保肝、及对症支持治疗。4.建议患者下一步行胃镜检查及肝组织病理检查，以更好地明确目前是否存在肝硬化、并更好地指导治疗。5.问题：（1）目前我院肝脏超声检查未报告肝硬化，但患者肝实质回声欠均匀、颗粒增粗增强，同时门脉直径12cm、脾厚40cm，能否诊断肝硬化（代偿期）？（2）患者应用替比夫定抗病毒治疗后，在出现HBeAg血清学转换后为何又很快反弹？（3）目前选择哪种抗HBV药物最佳？【1-主治医师】该患者为青年男性，无手术、输血及外伤史，无饮酒嗜好，有乙肝家族史，曾服用拉米夫定及替比夫定抗病毒治疗，并曾出现所谓的完全应答（complete response，CR），但在未停药的情况下出现病情反弹。依据患者的既往病史、目前临床表现及入院前后的相关化验、检查结果，并参照2000年西安会议病毒性肝炎防治方案及2005年慢性乙肝防治指南制订的诊断标准，目前初步临床诊断病毒性肝炎乙型慢性中度成立。患者母亲为乙肝病毒慢性感染者，因而家族中有传染源，同时结合其在婚检前一直未检测过HBV，婚检时发现HBsAg阳性，考虑为经过母婴传播的途径感染HBV的可能性大。HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。围生 (产) 期感染是我国HBV慢性感染者的主要传播途径，由母婴传播所引起的HBV感染约占乙肝病毒感染的30%-50%，1岁以下的婴儿感染后90%以上将发展为HBV慢性感染、大约四分之一最终发展为肝硬化、肝细胞癌。对于慢性乙肝病毒感染者突然出现肝功能异常及临床不适，应进一步分析其产生的原因，常见原因有如下几种：（1）进入免疫清除期，机体免疫耐受被打破而激活，开始清除HBV；（2）因机体抵抗力或免疫功能降低（如劳累、饮酒等）或过早停药（抗病毒药物）而导致机体内乙肝病毒再次复制活跃；（3）在慢性感染乙肝病毒的基础上重叠了其他病毒，如戊型肝炎病毒、EB病毒等病毒感染；（4）抗病毒治疗过程中出现病毒变异耐药。该患者本次发病虽首先考虑与病毒耐药变异有关，血清学化验结果不支持其它嗜肝病毒感染，但尚需除外其它一些病毒感染，如EB病毒等。部分慢性乙肝患者会缓慢进展为肝硬化、甚至肝细胞癌，而在临床表现和生化检查指标中，慢性乙肝与早期肝硬化并无泾渭分明的分水岭，因为在肝硬化的早期（代偿期）阶段，多数患者并无特异性的临床不适或体征，肝功能等生化化验指标与慢性乙肝者也多无显著差异，其肝硬化的诊断多依据胃镜或肝组织病理的检查结果。因此，该患者进行胃镜检查及肝组织病理检查非常有必要。对于慢性乙型肝炎，目前临床可选择的治疗措施有抗炎保肝、抗病毒、抗纤维化、免疫调节及对症等，但公认的首要治疗为抗病毒治疗。当前抗HBV药物有两大类，一类为需注射使用的干扰素，包括普通干扰素和长效干扰素；另一类为口服的核苷类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定，还有尚未在我国上市的替诺福韦。但该患者机体目前出现强烈的免疫反应，同意先观察然后再决定是否抗病毒治疗。问题是依据美国肝病学会制定的指南，需观察3～6个月后再考虑是否抗病毒治疗，而该患者是否也应观察3～6个？此外，若不积极予以抗病毒治疗，是否会发展至慢性重度肝炎或重型肝炎？需请主任予以指导。【1-主任医师】该患者具有以下主要特点：（1）更多的资料支持可能为经过母婴途径感染的HBV；（2）曾应用拉米夫定及替比夫定抗病毒治疗，抗病毒治疗时机也恰当，服用拉米夫定早期应答尚可，但后期稍差，换用替比夫定后治疗应答及总体疗效均较佳；（3）患者达到了病毒学和生化学应答，但发生HBeAg血清转换后HBV DNA 又重新阳转，ALT 和AST在恢复后再度升高，首先考虑可能与长期服药而导致的病毒变异耐药有关，但应排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。乙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题，据世界卫生组织于2000年报告，全球约有20亿人感染过HBV，仅HBV慢性携带者就有3.5亿，每年约有50万～70万人死于HBV感染所致的肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。我国曾是HBV感染的高发区，全人群总的HBV感染率高达57.8%，每年约有20万～30万人死于HBV相关性疾病（肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭）。虽然最新的统计数字显示，目前我国HBV携带率约为7.18%，但考虑到我国的人口基数大，以此计算仍有约9 300万乙肝病毒慢性感染者。不同的年龄段感染HBV可有不同的自然史，感染时的年龄越小，慢性化的几率，HBsAg和HBeAg双阳性的母亲所分娩的新生儿或婴儿、若未进行母婴阻断或及时注射乙肝疫苗，则高达90%会成为HBV慢性感染者，1～5岁的婴幼儿时期感染HBV后大约有25%~30%成为乙肝病毒慢性感染者，而成年人感染HBV则只有1%～5%成为乙肝病毒慢性感染者。围产期感染HBV的患者其免疫耐受期较长，且HBeAg自然阴转的机率很小，多数患者在感染HBV后10～30年才进入免疫激活阶段，表现为ALT水平升高的HBeAg阳性慢性肝炎。而儿童期感染HBV的患者则表现为免疫激活和早期出现肝功能损害，HBeAg阳性的儿童大多数在青春期出现ALT升高，随后出现抗-HBe的血清转换。该患者即属于此类型。该患者目前临床诊断病毒性肝炎乙型慢性中度成立，但目前诊断仅为初步诊断，需待进一步完善相关检查（胃镜及肝组织病理检查等），以明确肝脏的实际病变程度、即明确是否已发展到肝硬化阶段。部分慢性HBV感染者最终会发展至肝硬化、甚至肝细胞癌，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2-5%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV 感染等。患者为HBeAg阳性，在服用替比夫定后很快出现病毒学应答、生化学应答，本次发病前甚至达到了完全应答（complete response，CR）（HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后出现ALT 恢复正常、 HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转换，称为完全应答）。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者服用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的疗程和停药标准，我国2005年颁布的慢性乙型肝炎防治指南曾建议如下：治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。对于慢性HBV感染者，2004年美国肝病学会制订的慢性乙型肝炎治疗推荐意见中指出：对e抗原（HBeAg）阳性且丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的肝功能代偿期乙型肝炎患者，应在开始抗病毒治疗前3～6个月观察是否发生从HBeAg到HBeAb自然血清转换，但此意见证据仅为Ⅲ级，是否符合我国的患者尚有待于进一步总结，我个人观点是可在密切监测病情变化的情况下观察1～2周，不必等3～6个月，因为在我国，能通过免疫反应自然清除病毒的比例非常少，但若不及时抗病毒治疗最终发展成重型肝炎、肝衰竭的患者并不少见。因而对该患者可以先边抗炎保肝等治疗，边完善胃镜、肝组织病理等检查，同时密切观察病情变化及注意定期复查肝功能、PTA、HBV DNA定量等。若2-4周后HBV DNA水平仍无下降或下降不明显，或者患者有向重型肝炎、肝衰竭发展的趋势，可立即予以抗病毒治疗。

随访讨论

1.入院后嘱患者多卧床休息、清淡饮食，并给予水飞蓟素、谷胱苷肽、丹参注射液保肝抗炎及对症、支持等治疗，患者仍诉乏力、纳差及腹胀症状减轻，但仍有尿黄。2. EB病毒、巨细胞病毒等血清标志均阴性；肝组织病理检查提示慢性肝炎G3S2-3，免疫组化：HBsAg及HBcAg均阳性；胃镜检查示慢性浅表性胃炎。入院2周复查肝功能为ALT 327U/L、AST 184U/L、ALB 36.9g/L、TBIL 58.3μmol/L； PTA为90.1%；HBV DNA定量为：1.8×107拷贝数/ml。3.肝组织病理结果未发现假小叶，胃镜检查未提示有侧支循环的建立，应诊断为病毒性肝炎乙型慢性中度，G3S2-3。4.采用基因测序方法发现患者HBV出现rtM204I变异。5.积极保肝等治疗后虽ALT、AST水平有下降， HBV DNA载量无下降，考虑病情仍在进展，应积极给予抗病毒治疗。问题：若抗病毒治疗，选择哪种治疗方案较合适？【2-主治医师】肝组织病理学检查在肝脏疾病的诊断、分类及预后判定上占有重要地位，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的“金标准”。该患者肝组织病理结果未提示肝硬化，同时胃镜检查未看到曲张的食道和（或）胃底静脉，无侧枝循环建立的证据，故目前诊断病毒性肝炎乙型慢性中度，G3S2-3。慢性乙型肝炎最为关键的治疗是抗病毒治疗。最新的慢性乙肝防治指南中明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。该患者目前病毒复制活跃、病情仍在进展，故更应积极给予抗病毒治疗。目前国内外公认有效的抗HBV 药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，其各有自己的优缺点。干扰素虽具有疗程相对固定、HBeAg 血清学转换率较高、疗效相对持久、耐药变异发生率低等优点，但其不良反应较多且明显，有导致肝功能失代偿等并发症的可能，若用于肝硬化患者需谨慎且宜从小剂量开始，不适于肝功能失代偿者。核苷 (酸) 类似物只需口服给药，抑制病毒作用强且迅速，不良反应少而轻微，可用于慢性乙肝患者、代偿期肝硬化患者、甚至肝功能失代偿者，但有疗程相对不固定、疗效不够持久、HBeAg 血清学转换率低、长期应用可出现耐药变异，停药后可出现病情恶化等缺点。HBV复制能力很强，每日可复制1012-13拷贝，但在复制过程中因逆转录酶缺乏校正能力，导致易出现变异。在抗病毒药物选择性压力的作用下，随着核苷类药物治疗时间的延长，病毒变异的发生率逐步增加。抗病毒药物应用时，是否出现病毒耐药以及耐药出现几率的大小，与多个影响因素有关，包括患者本身、病毒和抗病毒药物三个方面，例如患者年龄、性别和治疗依从性、既往用药情况，用药前病毒载量和基因型、药物的作用强度和速度、基因屏障和药代动力学等等。病毒变异后，由于氨基酸序列的改变，影响了核苷类似物与HBV多聚酶的结合，降低抗病毒的敏感性而发生耐药。替比夫定是在我国第4个用于治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物，于2007年2月14日由中国食品药品监督管理局批准上市，目前在临床上亦广泛应用。其具有较强的抗HBV作用、与其它核苷（酸）类似物相比具有较高的HbeAg血清转换率。但随着应用患者的增多，出现耐药变异的情况也逐渐增多。据有关统计，服用替比夫定治疗52周和104周的耐药率分别为4%和23%。该患者目前机体免疫反应较强、HBV DNA水平较高、处于肝功能代偿期、存在应用干扰素的相对禁忌症（总胆红素>51μmol/L），依据上述情况，较适合应用核苷 (酸) 类似物。具体选择哪个（些）药物，要进行慎重考虑分析，还请上级医师给予指导。【2-主任医师】不可否认，核苷（酸）类似物的问世，对慢性乙肝的治疗产生了深渊的影响，也取得了令人信服的疗效。但是，在核苷（酸）类似物长期治疗慢性乙型肝炎过程中,面临的一个最重要问题就是治疗过程中耐药的发生，而且耐药性相关的一些问题已引起临床医生和患者的高度关注和学术界的激烈争论。病毒变异耐药是目前慢性乙肝抗病毒治疗过程中面临的严重的临床问题，也是一个非常棘手的难题。乙肝病毒对核苷(酸)类似物发生耐药后可出现以下临床后果:包括可导致病毒学反弹、生化学反弹，发生血清学复发，病情进展,甚至发生肝衰竭、需要肝移植或死亡，使乙肝肝移植因抗病毒耐药而失败。病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效,使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高，此外还可能导致耐药病毒的传播。抗HBV核苷(酸)类似物耐药包括几个相关概念：基因型耐药是指用PCR产物直接测序法测定HBV聚合酶突变；表型耐药是指体外细胞培养或酶活力证明耐药变异；病毒学反弹是指继续治疗时HBV DNA 比治疗最低值时上升≥ 1个log级；生化学反弹则是指达到初始应答后继续治疗ALT升高，其中基因型耐药通常先于病毒学反弹，而病毒学反弹又先于生化学反弹。目前体内外实验均证明核苷(酸)类似物耐药性的产生与P基因变异有关,不同的核苷(酸)类似物耐药株的变异位点并不一致，比如拉米夫定耐药相关突变位点为M204V/I、L180M等，阿德福韦酯相关突变位点为N236T等,替比夫定为M204I,恩替卡韦耐药变异多发生在拉米夫定变异基础上，如L180M 和 M204I/V + T184或S202 或 M250的3个位点突变。关于该患者的下一步抗病毒治疗方案，因患者曾服用拉米夫定但疗效不理想，若再次选用，变异发生率会更高且出现较早，患者服用替比夫定在初始取得较好疗效后又出现病毒变异耐药，虽然恩替卡韦具有变异率低、耐药基因屏障高的优点，但考虑到既往的抗病毒治疗史，应用恩替卡韦将来发生变异耐药的几率会明显升高。对于出现替比夫定耐药患者，目前国内外多建议替比夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗，这样既可以保障抗病毒疗效，耐药变异的发生率也较低。因此建议患者加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗。治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。对该患者还应每3～6 个月检测AFP 和腹部B 超，以便能早期发现HCC；每6个月～1 年进行胃镜检查，以观察食道静脉曲张恢复或进展情况。【诊疗结局】该患者服用阿德福韦酯（10mg/d）2周后临床不适明显减轻，复查肝功能结果为ALT：194U/L、AST：147U/L、ALB：38.5g/L、TBIL：43.2μmol/L，HBV DNA定量为：9.8×104拷贝数/ml；服用4周后临床症状消失，复查肝功能正常；服药3个月HBV DNA定量为<5×102拷贝数/ml；后定期复查肝功能持续正常、HBV DNA持续<5×103拷贝数/ml。服药24周复查乙肝五项为HBsAg、HBcAb阳性。目前仍继续抗病毒治疗过程中。【经验总结】1.慢性乙肝患者要尽可能进行胃镜及肝脏病理检查，以便更全面、客观地判定肝脏损伤程度、更科学合理地进行治疗。2.机体免疫反应比较强烈的慢性乙型肝炎，可以先观察再决定是否抗病毒治疗，但一定要密切观察病情变化并注意定期复查，若病情仍进展且病毒载量无明显下降要及时制订抗病毒治疗方案，以阻止或延缓病情发展；3.阿德福韦酯酯（10mg/d）对曾服用拉米夫定及替比夫定而疗效不佳者，有较好的疗效；4.临床工作中，既要遵循循证医学，又要考虑个体化。