主诉 病史

现病史： 25岁女性，主因腹痛6个月就诊。为右上腹持续疼痛，与饮食无关，间断伴恶心呕吐。不伴便血、黑便、吞咽困难，不伴厌食、腹围增加、饱足感及体重变化不伴嗜睡、全身乏力、瘙痒、黄疸，不伴盗汗、发热及异常出血。二便正常。 既往史： 童年时诊断为I型糖尿病，多次发作酮症酸中毒。有甲状腺功能减退、牛皮癣。曾有多次癫痫发作，数年前起服用卡马西平后未再发作。7年前出现双侧葡萄膜炎及右侧踝关节炎，诊断为类风湿性关节炎，两侧膝关节亦受累，三年前起服用甲氨蝶呤、萘普生后病情稳定。无输血史。 现用药： 卡马西平600mg，Bid；甲氨蝶呤每周15mg，累计1.5g；左旋甲状腺素125μg，Qd；胰岛素（G、L）；叶酸1mg，Qd；未使用非处方药及草药。 个人史： 护士，未婚，无子女。吸烟10年，每天7根，不嗜酒。无纹身、耳洞。近期无性行为。 家族史： 无糖尿病、关节炎、自身免疫性疾病及肝脏疾病家族史。 体格检查： 体温正常，脉搏齐，109次/分，血压122/90mmHg，体重46Kg，BMI19.9、体型偏瘦，无黄疸，无急性疾病表现。头、耳及四肢背侧皮肤可见鳞状斑块，无肝掌、水肿及蜘蛛痣。颈静脉压正常。胸部听诊呼吸音清，心脏S1、S2正常，无杂音及附加音。精神检查正常。 专科查体： 右上腹触痛，无压痛及反跳痛，Murphy征阴性。肋弓下3~4cm触及肝脏，边缘锐利。脾脏未触及，无腹水体征。 实验室检查（数据一）：如下表

  肝脏B超及肝活检结果：  

  图1 肝脏B超  

  图2 肝活检病理  苏木精和伊红染色（图A）显示透明的胞浆，门管区正常，无纤维化，以及细胞核的糖原生成（glycogenation）（箭）这些检查所见有可能在糖原贮积症、糖蛋白或糖脂贮积病、糖原性肝病和脂肪变性中见到。 问题1：患者肝酶的异常属于哪种类型？ A:胆汁郁积性； B:肝细胞性； C:渗透性； D:肝细胞与胆汁淤积混合 1. B 问题 2：以下那四种疾病能够解释患者肝酶增高及肝肿大？ A:自身免疫性肝病； B:乳糜泄； C:慢性病毒性肝炎； D:药物诱导肝病； E:遗传性血色病； F:非酒精性脂肪肝； G:原发胆汁型肝硬化； H:原发型硬化型胆管炎 2. ACDF 问题 3：患者下一步需哪些检查？ A:α1-AT； B:F-actin 抗体； C:ANA； D:CP（铜蓝蛋白）； E:MRI； F:HBV/HCV相关检查； G:HDV相关检查； H:US 3. ABCDFH 问题 4：下列血清学结果提示那种情况： HBc Ab（IgM）：— HBs Ag：— HBs Ab： + A:急性HBV感染； B:慢性HBV感染，病毒大量复制； C:慢性HBV感染，病毒少量复制； D:疫苗注射后产生抗体或天然抗体； D:需要更多的结果才能判断； 4. D 问题 5：患者糖化血红蛋白为12.4%，相当于血糖浓度多少？ A:150mg/ml(8.3mmol/l)； B:200 mg/ml (11.1mmol/l)； C:250 mg/ml (13.9mmol/l)； D:300 mg/ml(16.7mmol/l)； E: 350mg/ml(19.4 mmol/l)； F:400 mg/ml(22.2 mmol/l) 5. D Glu=(28.7×HbA1C-46.7) mg/dl 问题6：该患者的治疗需选择哪些药？ A:胰岛素；B:二甲双胍； C:吡格列酮； D:强的松； E:熊二醇； F:维生素E  6. A 第二次的检查结果，如下表：  

   B超结果示（图1）：肝肿大，无脂肪浸润及血管异常；肾增大，13.9cm。 对病变组织进行了进一步的处理，过碘酸-希夫染色及添加淀粉酶。结果如图：

 由于存在糖原，过碘酸-希夫染色呈明显的阳性（图B）。 图3 对病变组织行过碘酸-希夫染色  

添加淀粉酶后（可消化纯糖原，但不能消化糖蛋白或糖脂类），过碘酸-希夫染色消失（图C），证实肝细胞内存在纯糖原。 图4 添加淀粉酶 问题7：结合第一部分的图2的HE染色病理，诊断为何种疾病？ 结合第一部分的图2的HE染色病理诊断:肝糖原累积病。 病情分析及讨论 识别腹痛原因的第一步是对腹痛特征的恰当描述。询问疼痛的部位及其性质、持续时间、与进餐的关系、有无（向四周）放射以及任何伴随的症状很重要。在该病人，疼痛被描述为右上腹 “压力”，并与进食无关。这些特征降低了胆囊疾病和肠病是（腹痛）原因的可能性。消化不良是腹痛的常见原因，但倾向于间歇性疼痛，并与进食有关。感觉像压力的腹痛常见于肝包膜牵张，并增加了她的不适属于肝源性的可能性。 虽然病人的非特异性症状可能是由胃炎或胃轻瘫引起的，但她的病史支持其腹部不适的肝脏原因。考虑到以前有糖尿病酮症酸中毒发作，她的糖尿病有可能控制不佳，这可能已引起了脂肪性肝炎，然后引起肝大。恶心和呕吐可能与糖尿病诱导的胃轻瘫或肝炎有关。考虑到她的性别和其他的自身免疫性疾病（包括Ⅰ型糖尿病、幼年型类风湿关节炎和甲状腺功能减退），她较可能患有自身免疫性肝炎。毒素诱导的肝炎也是一种可能，并且有可能由其使用的数种药物（包括甲氨蝶呤、卡马西平、糖皮质激素和非类固醇类抗炎药）引起。她报告不饮酒。除了做护士工作以外，她没有明显的病毒性肝炎的危险因素。 （该病人）没有肝病家族史，这可减小（但不能排除）一种遗传性疾病的可能性，例如血色素沉积症、威尔逊（Wilson）病（肝豆状核变性）或α1-抗胰蛋白酶缺乏。 体格检查显示肝脏增大，但没有脾增大的证据，使该病人有肝硬化或浸润性病变引起的严重门脉高压（二者是肝大和脾大的常见原因）不太可能。由于她的心血管检查结果正常，所以也不太可能是充血性肝病。 第一次的实验室检查中，最显著的异常是肝酶水平升高。该病人的平均红细胞容积也高，血尿素氮与肌酐之比增高，并且有高血糖症。此时的鉴别诊断包括慢性肝损伤的常见原因：药物诱发性肝炎、病毒性肝炎和遗传性铁超负荷疾病。还要考虑非酒精性脂肪性肝病——特别是非酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝病的一种亚型，在该病中肝脏的脂肪浸润伴有其他的肝损伤证据（包括炎症和纤维化）。考虑到她的自身免疫病史，自身免疫性肝炎也是一个令人担心的诊断。此外，由于该病人有Ⅰ型糖尿病，所以获得性糖原沉积症值得考虑。肝炎和肝大不太常见的原因包括甲状腺疾病、乳糜泻、巴德-基亚里（Budd-Chiari）综合征（肝静脉回流障碍综合征）和肝脏的沉积病[例如淀粉样变、结节病和戈谢病（脑苷脂贮积症）]。 药物诱发性肝炎的可能性应通过下述方法评估：获取该病人及其家族的完整病史，注意使用非处方药和草药补充剂（例如卡瓦根、薄荷类植物、西门肺草和石蚕属植物）。此外，她使用了有潜在肝毒性的药物引起了我们的担心。已有研究报告甲氨蝶呤可引起肝损伤，但她的累计剂量＜1.5 g 使这种情况不太可能。虽然卡马西平可引起肝炎，但此时它似乎也不太可能是罪魁祸首，因为相关肝炎通常严重。 威尔逊病发生在年轻成人，并且在任何年龄＜40岁有原因不明肝炎的病人中都应予以考虑。血浆铜蓝蛋白水平降低以及凯泽—弗莱舍（Kayser-Fleischer）环（虹膜周围的褐色铜沉积物）是典型的检查所见，但并非普遍存在。她没有神经精神症状，而且没有可提示诊断威尔逊病的家族史，但在许多病例中缺乏这些特征。血浆铜蓝蛋白是一种急性期反应物，因此在有威尔逊病的病人中有可能是假性正常，或者甚至升高。如怀疑该病，则应筛查尿铜水平。在该病人，平均红细胞容积升高很可能与她服用的药物有关——特别是，甲氨蝶呤或卡马西平。血尿素氮与肌酐之比升高提示有轻度的血容量不足，很可能是糖尿病控制不充分的结果。 对第二次实验室检查结果分析，可得知： 血清学检查所见可排除慢性乙型肝炎和丙型肝炎，乙型肝炎表面抗体的阳性结果与（该病人）以前疫苗接种（的结果）一致。由于铁检测结果正常，所以铁超负荷不太可能，而且（该病人的）氨基转移酶水平也比典型的铁超负荷病例高。原发性胆汁性肝硬化可引起肝大，但碱性磷酸酶的检测结果正常以及抗线粒体抗体的阴性结果不符合该诊断。此时，将需要进行一次肝活检来排除许多可能的诊断，但它们在临床上似乎不太可能。这些诊断包括脂肪性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏、自身免疫性肝炎、遗传性糖原贮积症、戈谢病和继发性淀粉样变。如果取血时该病人正在禁食，则她的甘油三酯水平升高很可能与其高血糖症（是代谢综合征的一部分）有关。非酒精性脂肪性肝病也与这种综合征相关，并可引起氨基转移酶水平升高。然而，超声检查时没有肝脏脂肪变性的证据，超声检查对明显的脂肪浸润高度敏感，但在脂肪变性较少或肥胖症妨碍充分成像时，超声检查则不太敏感。α1-抗胰蛋白酶水平正常以及没有肝病和肺病家族史，不支持 α1-抗胰蛋白酶缺乏（的诊断）。球蛋白水平正常，抗平滑肌抗体的阴性结果，以及抗核抗体滴度低，均使自身免疫性肝炎不太可能。 该病人的肝脏和肾脏同时增大表明是浸润性疾病。遗传性糖原贮积症与她就诊时的年龄、没有肝硬化以及有高血糖症（而不是低血糖症）不符。戈谢病可在成人中得到诊断，但葡糖脑苷脂在肝、脾和骨髓中的沉积，不仅可引起特有的肝大，还可引起脾大、贫血和血小板减少。 虽然淀粉样变可继发于幼年型类风湿关节炎，但预计主要的异常可使碱性磷酸酶（水平）的升高大于氨基转移酶（水平）的升高。考虑到该病人血糖控制不佳的病史以及存在肝大、疼痛、恶心和氨基转移酶（水平）升高，最可能的浸润性病变是糖原性肝病（glycogenic hepatopathy），一种获得性肝糖原贮积症，有可能发生在Ⅰ型糖尿病控制不佳的病人中。应进行一次肝活检来确诊。 肝活检，结果符合糖原性肝病（图2）。该病人接受了胰岛素积极疗法的治疗。在6个月内，糖化血红蛋白水平从＞12%降至 8%，并且她的腹部症状和肝脏生化异常消失。 在有糖原性肝病的病人中，用胰岛素进行积极的血糖控制通常可使肝脏生化值恢复正常并使症状消失。怀疑该诊断的病人有可能接受经验性的胰岛素强化治疗，以观察他们的症状和肝功能试验结果是否改善。然而，对于区分该病与非酒精性脂肪性肝炎或药物诱发性肝炎，肝活检仍是确诊性检查。 讨论 该病例证实了区分肝炎病因的重要性。在最初评估发现肝酶水平升高和肝脏增大后，主要考虑的诊断包括药物诱发性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和浸润性疾病。 虽然确诊困难，因为活检（病理）所见可以是非特异性的，但药物诱发性肝炎常见。在该病例一个特别令人担心的问题是，甲氨蝶呤诱发性肝病的可能性。一项包括风湿性或银屑病性关节炎病人的回顾性队列研究显示，43%的病人至少出现1次肝生化（指标）异常。有风湿性关节炎的病人接受了甲氨蝶呤累计剂量中位数≥3.6 g的治疗，并且较大的剂量与生化异常发生率较高相关。虽然还需要更多资料来评价与甲氨蝶呤相关肝硬化的发生危险，但该危险被认为是低的。 一项大型研究显示，在服用甲氨蝶呤的风湿性关节炎病人中，肝硬化和肝功能衰竭的5年累计发生率估计为1例/1000例病人。同样，一项纳入25例幼年型类风湿关节炎病人的回顾性队列研究显示，甲氨蝶呤累计剂量与（肝）纤维化没有相关性，而且在长期的随访过程中没有一例研究的病人出现高级别的纤维化。有关正在服用甲氨蝶呤病人活检适应证的推荐意见是不一致的，而且没有针对幼年型类风湿关节炎病人的指南。针对正在服用甲氨蝶呤的风湿性关节炎病人，当前的美国风湿病学会指南建议，每4～8周检测1次肝酶水平；如果每月检测1次，12次试验中有6次试验结果异常（如果每6周进行1次检测，则9次试验中有5次结果异常），则建议活检。这些指南不建议根据甲氨蝶呤的累计剂量进行活检。 出于治疗和预后评估的目的，区分糖原性肝病与肝脏脂肪变性很重要。在糖原性肝病中，采用充分的胰岛素治疗可以实现血糖控制。非酒精性脂肪性肝炎较难治疗，建议减轻体重以及纠正高甘油三酯血症和高血糖，并使用某些药物 （包括胰岛素增敏剂、他汀类、熊去氧胆酸、己酮可可碱和维生素E）。人们越来越认识到非酒精性脂肪性肝炎是肝硬化的一个原因。在一项纳入103例病人的研究中，37%的病人组织学进展为肝硬化，34%的病人没有变化，以及29%的（病人）病变消退6。在治疗情况下，糖原性肝病有一个较良性的病程。在一项最大型的病例系列研究中，活检时发现14例病人中有2例出现了轻度（肝）纤维化。虽然活检是明确区分这两种病况的唯一方法，但如果经验性治疗可导致生化（指标）和症状改善，则不必活检。 1930年莫里亚克第一次将该病描述为“肝糖原贮积病”，目前被称为糖原性肝病，其特点是在Ⅰ型糖尿病控制不佳的病人中的肝糖原沉积。该综合征最初是在儿童中报告的，并包括也存在于该病例的3个特征——肝大、腹痛和肝酶水平异常——但还包括高胆固醇血症和生长延迟。从那时起，在儿童9和有Ⅰ型糖尿病的成人中，该病得到了越来越多的认识。在包括14例经活检证实的糖原性肝病病人的病例系列研究中，所有病人都有Ⅰ型糖尿病，13例病人肝功能试验异常。接受了影像学评估的所有9例病人都出现了肝大，并且所有接受了糖化血红蛋白检测的6例病人都出现了糖化血红蛋白水平升高。14例病人中有8例存在右上腹疼痛、恶心或呕吐，而只有2例病人存在（肝）脂肪变性——可区分糖原性肝病与非酒精性脂肪性肝病的检查所见。其他报告已显示出了相似的研究结果。在有糖尿病的人群中，糖原性肝病的患病率还是未知的。 在该病的病理生理过程中，同时存在胰岛素和过多的葡萄糖可使肝脏中的糖原贮积（量）增加。胰岛素可激活糖原合酶磷酸酶，后者可去磷酸化并激活糖原合酶，一种将葡糖-1-磷酸转化为糖原所需要的酶（图2）。这种激活可促进肝脏中的糖原贮积，并阻断糖原分解。 该例病人有肝、肾增大。虽然糖原贮积大多发生在肝脏和肌肉，但有些糖原被贮积在肾脏。该病例的肾脏增大归因于糖原沉积似乎是合理的，但我们不能确定。我们不知道在糖原性肝病中是否有肾脏增大的其他报告。 治疗包括使用足量的胰岛素以实现严格的血糖控制，已有研究显示，该方法在儿童和成人中有效。在已发表的研究报告中，采用充足的胰岛素治疗，可在短至4周时间内逆转右上腹疼痛、恶心、呕吐、肝大以及实验室检查异常。该病例可唤起人们的注意，在有Ⅰ型糖尿病的病人中，糖原性肝病是浸润性肝病的一种认识不足但可以逆转的病因。