主诉 病史

患者，男，53岁，因紫癜样皮疹和无尿入住社区医院；有慢性阻塞性肺疾病和酗酒史。过去7个月，患者因发作性急性呼吸窘迫和肾衰竭（需血液透析治疗）多次住院。住院期间出现深静脉血栓，基底节出血性中风，败血症，未定性单克隆免疫球蛋白病（MGUS），压疮，贫血和血小板减少症。入院前1周，病人出现反应迟钝，粘膜瘀斑，和弥漫性紫癜样皮疹，无凸起，累及头，面部，躯干和四肢（图1A和B）。皮肤活检显示，血栓性血管病变伴少量中性粒细胞炎症（图1C）。随即转至三级医院进一步诊断和治疗。

出疹后约1-2周，晶体型冷球蛋白血症皮肤及外周表现。（A）脸颊，鼻翼坏死（B）上肢弥漫性紫癜样皮疹伴指节远端坏死。（C）皮肤活检可见浅表血管丛和乳头毛细血管内血栓和充血。基底层多灶性损伤，真皮细胞减少，血管周围中性粒细胞和嗜酸性粒细胞减少（HE染色，放大倍率：× 100）。（D，E）PAS染色，可见清晰的血管内晶体。（D）晶体混有纤维蛋白或（E）由单核细胞包围（PAS染色；放大倍率 × 600）。

查体 辅查

体格检查 住院时，患者气管切开和吸氧，但仍有中度呼吸窘迫。嘴唇，脸颊和手指出现紫绀，两侧第一和第二指节远端坏死。双下肢轻度水肿，但双脚和脚趾灌注良好。 实验室检查 患者无尿，血肌酐2.44 mg/dL（估算肾小球滤过率28 mL/min/1.73 m2）和白蛋白2.3 g/dL。轻度嗜中性粒白细胞增多（白细胞计数 14.0×103/mL；92%嗜中性粒细胞），正常细胞性贫血（红细胞体积 21.2%；平均红细胞体积 86.9），和血小板减少（血小板计数 65 ×103/mL）。血管内凝血：D-二聚体升高（8.62；参考值0.50）mg/L和乳酸脱氢酶升高（511；参考范围 120-240）IU/L。但是，外周血涂片检查显示裂细胞正常，结合珠蛋白轻度升高（400；参考范围22-239 mg/dL）和纤维蛋白原轻度升高（575；参考范围 150-450 mg/dL），符合凝血急性期反应。凝血酶原时间/国际标准化比值正常，部分凝血活酶时间轻度下降。肝素诱导性血小板减少症检查和直接抗人球蛋白试验阴性。抗凝物质检查显示：低S蛋白水平（39%），正常C蛋白水平（85%），无抗磷脂抗体。 ADAMTS13检查显示：53%的合成底物裂解（参考值〉67%）。血培养和粪便志贺氏毒素检查阴性。血浆粘度正常：1.37 cP。C3水平：87 mg/dL（参考范围85-240），C4水平：6 mg/dL（参考范围13-60）。抗中性粒细胞胞浆抗体，类风湿因子和抗核抗体阴性，乙肝，丙肝，HIV检查阴性。血清蛋白电泳显示：IgG 0.1 g/dL，κ轻链，游离轻链比值增加至5.12（参考范围 0.26-1.65）。骨髓活检：浆细胞增多或B细胞克隆群阴性。 肾活检

(A)皮质坏死(HE染色)。(B) 肾小球系膜溶解，内皮细胞，毛细血管内、肾小球外中性粒细胞丢失，环形新月体 (PAS染色)。(C) 小叶间动脉内成纤维细胞，组织细胞，红细胞碎片符合血栓发展（Masson三色染色）。(D) 肾小管内嗜酸性晶体被巨噬细胞吞噬。管周轻度中性粒细胞浸润，肾小管损伤：上皮扁平化，细胞坏死和核分裂相（HE染色）。(E) 包曼氏囊内嗜酸性晶体（HE染色）。(F) 动脉内少量嗜品红晶体，与红细胞碎片相关。晶体呈方形截面(Masson 三色染色)。放大倍率： A × 100；B, E × 400；C, D, F × 600.

诊断 处理

诊断 ： 晶体型冷球蛋白血症，肾小球肾炎，血栓性微血管病 治疗： 冷球蛋白检查阳性；镜检显示冷沉淀由梭形不偏振晶体组成（图3B）。治疗初期患者冷沉淀比容升至最大：12%（图3C）。免疫固定检测，显示冷球蛋白由单克隆IgGk构成，诊断为冷球蛋白血症1型，推测与MGUS相关（图3D）。逐渐复温后，冷球蛋白在血清33.5℃时开始溶解，但仍有少数沉淀在维持37℃ 2小时后未溶解。11天内给予6次血浆置换和激素冲击疗法后，晶体型冷球蛋白逐渐消失，检测不到。因患者仍然病重，且不适于使用环磷酰胺，给予硼替佐米静脉治疗，每周一次，透析后给药。

（A）电镜可见肾小管内晶体（放大倍率 ×100,000）。小图：晶体呈线性排列。（B）清除纤维蛋白后，患者血清在4℃ 保存7天后，将血清滴至盖玻片上，可见梭形冷沉淀结晶（放大倍率 × 600）。 （C）血清在4℃ 保存72小时后，冷球蛋白检查：冷沉淀比容12%（左）。将患者血清在37℃保存下未见沉淀物（右）。（D）免疫固定检测：IgG k轻链阳性。缩写：A = IgA；ELP = 固定剂；G = IgG； K = kappa； L = lambda；M = IgM。 该患者出现十二指肠球部溃疡消化道大出血，增加了病情复杂程度。虽然该患者广泛性皮质坏死，但在住院治疗6个月后，仍然成功的停止透析治疗，出院时血肌酐达到最低1.2 mg/dL（估算肾小球滤过率 63 mL/min/1.73 m2）。紫癜样皮疹进展为焦痂和广泛性溃疡。出院后不久，病情复发：最大冷沉淀比容42%，进展性间质性肺疾病，不可逆性肾功能衰竭。骨髓活检显示：浆细胞增多阴性；流式细胞术检测显示：CD5+, CD10-, CD20+ k轻链细胞群占淋巴细胞的3.4%。影像学检查显示：脾肿大，无淋巴结病。减少环磷酰胺治疗剂量，但仍未清除循环晶体型冷球蛋白。症状出现19个月后，给予临终关怀治疗，停止透析，最终死亡。

随访 讨论

本病例选自肾内科杂志。该患者皮肤活检结果，血小板减少，D-二聚体水平升高，低蛋白S水平均支持血栓性微血管病的诊断。紫癜样皮疹和低补体血症进一步支持免疫复合物介导的血管炎的诊断。无论是血栓性疾病，如感染型或非典型溶血尿毒综合征（HUS/AHU），血栓性血小板减少性紫癜，严重抗磷脂抗体综合征，还是免疫复合物介导的疾病，如冷球蛋白血症，抗中性粒细胞胞浆抗体疾病和狼疮血管炎，都需要与该病进行鉴别诊断。 晶体型冷球蛋白血症常表现为广泛性皮肤损伤和严重的全身症状。因具有潜在的血管内机械性损伤和补体介导的炎症，因此，动脉和小动脉血栓性微血管病是该病的一个突出特点。个别情况下，血栓可累及较大血管，如肾动脉。该患者的肾脏，皮肤，和胃肠道血栓和坏死具有代表性。 晶体型冷球蛋白血症较为罕见，但是，严重多器官衰竭伴冷球蛋白血症实验室特点的患者应考虑晶体型冷球蛋白血症。该病理诊断具有挑战性，因肾活检可见血栓形成，但往往缺乏冷球蛋白血症的典型特点，如肾小球沉淀，假血栓和白细胞破裂性脉管炎。晶体可能不会累及所有部位，当混合纤维化时更加难以确诊。冷沉淀镜检和仔细审查皮肤，肾脏和其他组织的PAS染色结果是鉴别其他血栓性微血管病导致的晶体型冷球蛋白血症的关键。晶体型冷球蛋白血症可导致严重发病率和死亡率，应纳入单克隆丙种球蛋白病肾病。即使未发现造血系统恶性肿瘤，也应积极治疗。