主诉 病史

男，25岁。 因双侧掌跖角化过度及四肢关节处角化脱屑近25年于2010年8月至我院就诊。 据其母叙述，患者出生时皮肤颜色较暗，有少许脱屑，无明显红皮。患者3月大时开始于躯干、四肢不断出现水疱、大疱伴疼痛，2-3天皮损转为脓疱，疱壁薄易破，经半月左右可自行结痂愈合。皮损以双侧掌跖及四肢关节屈侧明显。此后上述皮损反复发作，冬重夏轻。患者双侧掌跖逐渐出现角化增厚、皲裂，掌跖部位皮损分别累及腕部和足背、踝部，形成境界的红色斑块。 双手掌指关节、指间关节伸侧出现指节垫样损害。 腋窝、肘窝、肘部、腘窝和膝盖渐出现褐色角化性斑块，伴有脱屑。 其余部位皮肤外观正常，头发、 口腔粘膜、牙齿及甲无异常。 家族史：I-1和II-2发病过程和目前皮损与先证者基本类似，但I-1和伴II-2双侧乳头和（或）乳晕角化过度（2－3岁时出现，逐渐加重），此外I-1全身皮肤干燥明显，伴少许脱屑，各患处皮损均较先证者为重。 III-1发病过程中无水疱、大疱，掌跖角化过度及四肢关节处皮损随年龄增长逐渐出现。

查体 辅查

双侧掌跖角化增厚、皲裂，掌跖部位皮损分别累及腕部和足背、踝部，形成境界的红色斑块。 双手掌指关节、指间关节伸侧指节垫样损害。 腋窝、肘窝、肘部、腘窝和膝盖褐色角化性斑块，鳞屑。 其余部位皮肤外观正常，头发、 口腔粘膜、牙齿及甲无异常。 1.基因组DNA提取 以Miller盐析法提取家系成员及正常对照者基因组DNA，-20℃保存备用。 2.PCR扩增及DNA测序 依据KRT1基因序列设计特异性引物，以家系成员及正常对照者基因组DNA为模板，扩增其全部外显子及侧翼序列。所有PCR产物经纯化后直接于ABI377XL型DNA全自动测序仪上进行测序。 KRTl基因各外显子经PCR扩增后，产物直接测序发现，先证者的KRT1第7外显子上存在一杂合错义点突变：第1436位T变为C(c.T1436C)，导致密码子ATT→ACT的改变，使得第479位氨基酸从异亮氨酸(I)变为苏氨酸(T)(p.I479T)。该突变经反向测序证实。 该突变在该家系其他3名患者中均存在，但其他未受累家系成员及100名正常对照者均无此种改变。

诊断 处理

表皮松解性角化过度症（严重掌跖角化过度－1型）

随访 讨论

表皮松解性角化过度症（Epidermolytic Hyperkeratosis，EHK，OMIM 113800），又称为先天性大疱性鱼鳞病样红皮病(bullous Congenital ichthyosiform erythroderma，BCIE)，是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病，人群患病率为1/10万～1/30万，半数以上患者为散发病例。出生时常出现红皮病伴皮肤水疱和脆性增加，皮损随年龄增长逐渐减轻，成人期则以屈侧为主的泛发性角化过度皮损伴有少量的糜烂和松弛性水疱为特征。 根据掌跖受累程度，EHK可分为伴严重掌跖角化过度型(PS)和不伴严重掌跖角化过度（NPS)型，上述两型又可分为PS-1、2、3型和NPS-1、2、3型。PS-1型的特点为：1）掌跖部位角化过度严重，但境界清楚，伴有红晕；2）掌跖皮肤表面相对光滑；3）皮损表现为轻度角化过度性鳞屑，主要累及皱褶部位，不累及躯干； 4）口角受累常见；5）无手指挛缩；6）无红皮病。本研究中的EHK家系患者临床特征符合PS-1型表现，结合组织病理学检查，PS-1型EHK诊断成立。 该家系中两名患者存在双侧乳头和（或）乳晕角化的表现，文献中尚未见报道。目前研究证实，本病是由角蛋白1（KRT1）和角蛋白10（KRT10）基因突变引起 角蛋白是角蛋白中间丝家族的一组成员，它们是细胞骨架中间丝的重要组成部分，可维持上皮细胞的结构稳定性。包括I型 酸性角蛋白（KRT9-KRT20）和II型 碱性角蛋白（KRT1-KRT8）。 I型角蛋白与II型角蛋白形成异二聚体成对地表达于某种上皮细胞，其中KRT1和KRT10成对表达于表皮基底层以上的细胞。 PS型EHK常常提示为KRT1突变所致，而NPS型EHK则均由KRT10突变所致 。本研究中的突变位于KRT1蛋白α螺旋杆状区的2B区域，后者为KRT1的热点突变区域。 2B区域中的异亮氨酸残基在I型和II型角蛋白中高度保守，提示该氨基酸位置即使轻微的改变也将导致KRT1蛋白构象上的严重变化，从而引起中间丝更高级别结构的装配出现紊乱，导致角蛋白聚集成块，细胞内水肿，表皮松解，产生EHK的临床表现。 EHK的临床表型与基因型间的关系非常复杂，即使同样的突变都可出现不一致的临床表型。 EHK临床表型不仅与何种基因突变有关，还同基因突变位置、突变所替代的氨基酸功能上的重要性、突变等位基因表达水平、突变蛋白与细胞微环境的相互作用、患者年龄和外界环境等因素相关。