肿瘤相关性骨软化症-医联

主诉病史

病历资料患者，女，48岁，主因“腰背部胀痛10年余，右髋部疼痛3年余，加重15d”于2016年1月12日入院。于2003年左右患者无明显诱因出现右大腿外侧麻木明显，自行购买中成药片剂服用无明显缓解，后自行购买中药服用后症状好转。于2005~2006年期间无明显诱因出现腰部持续性胀痛伴麻木，夜间较白天明显，活动时症状稍缓解，于当地医院诊断为腰椎间盘突出症，予以膏药外用、口服消炎药等治疗后稍缓解，但症状反复发作。于2012~2013年期间无明显诱因感右髋部持续性胀痛，伴有明显的右侧臀部及腹股沟区胀痛，活动后疼痛加重，休息、平卧位后稍缓解，予以物理治疗、口服止痛药物等治疗后稍缓解，但反复发作。2013~2014年期间患者感疼痛加重自行购买含激素类中成药服用2个月，疼痛缓解。2015年6月左右感症状加重，伴有放射性右小腿后侧疼痛，于新桥医院康复科行理疗、针灸等治疗稍好转出院。2015年12月下旬感右髋部疼痛加重，伴有右髋关节活动受限，右大腿腹股沟区麻木明显，伴有胸肋骨疼痛，诉全身疼痛，于2016年1月5日本院完善相关检查考虑代谢性骨病可能性大，后为进一步治疗，再次入本院。患者否认不良饮食习惯，否认长期不接触阳光，否认慢性腹泻，否认阿德福韦酯等药物服用史。否认光过敏、关节疼痛、雷诺现象；否认口干、眼干。否认皮肤反复出血点等。否认牙缝变宽、牙齿脱落。家属诉身高有所降低，但不明显，发病后背部逐渐弯曲呈佝偻状。否认骨折史。自起病以来精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常。既往体健，有头孢、左氧氟沙星过敏史，曽因子宫肌瘤行子宫部分切除术，术后已绝经。

查体辅查

体格检查身高150CM；体重53.5kg。T36.5℃，P75次/分，R19次/分，BP137/84mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神清，精神可，跛行步入病房。剃刀背，腰背部可见10CM×10CM皮肤色素沉着。胸椎右侧弯，俯卧位胸椎侧弯稍好转，右大腿内侧触觉较左侧减退，右股骨大转子处叩痛（+），右腹股沟区压痛（+），L5/S1叩痛（+）。右髋关节：前屈75°，后伸5°，内收5°，外展30°；左髋关节：前屈75°，后伸10°，内收20°，外展45°；右股二头肌肌力5-级，左股二头肌肌力5-级，双侧跟腱反射稍亢进；双侧4字试验（+）。双下肢等长，大腿及小腿周径双侧等大。术前实验室检查术前实验室参数如下：（1）血清碱性磷酸酶：177U/L（n：35~100U/L）；（2）血钙：2.19mmol/L（n：1.3~6.25mmol/L）；（3）血镁：0.86mmol/L（n：3~5mmol/L）；（4）血磷：0.38mmol/L（n：0.85~1.51mmol/L）；（5）血肌酐：55μmol/L（n：41~73ummol/L）；（6）24h尿钙：1）0.65mmol/24h；2）0.83mmol/24h（n：1.3~6.25mmol/24h）；（7）24h尿镁：1）2.00mmol/24h；2）2.90mmol/24h（n：3.0~5.0mmol/24h）；（8）24h尿磷：1）9.28mmol/24h；2）12.35mmol/24h（n：16.14-41.98mmol/24h）；（9）24h尿肌酐：1）6493.2umol/24h；2）7548.6umol/24h（n：7000~1600umol/24h）；（10）甲状旁腺素89.6Pg/ml（n：12.0~88.0Pg/ml）；（11）骨碱性磷酸酶12.17μg/L（n：男<20.1μg/L；女性绝经前：<14.3μg/L；女性绝经后<22.4μg/L）；（12）25羟维生素D10.50ng/ml（n：6.23~49.90ng/ml）；（13）β-胶原特殊序列0.423ng/ml（n：女性绝经后0.131~0.9ng/ml；女性绝经前0.068~0.68ng/ml）；（14）骨钙素14.60ng/ml（n：女性绝经后8.87~29.05ng/ml；女性绝经前4.11~21.87ng/ml）；（15）总I型胶原氨基端延长肽99.50ng/ml（n：女性绝经后21.32~112.80ng/ml；女性绝经前8.53~64.32ng/ml）。术前影像学检查 X线检查双侧髋关节诸骨未见明显骨质异常；胸椎右侧弯（图1a）。

诊断处理

MRI检查左侧股骨头内椭圆形异常信号影，考虑良性肿瘤或肿瘤样病变可能（见图1b）；双侧股骨头关节面下抑脂后见小片状稍高信号影，其内似见线状低信号影，考虑为应力不全性骨折。骶骨左侧、右侧髂骨、双侧耻骨上支、髋臼抑脂后散在骨髓水肿，代谢性疾病不能除外；右侧附件区小圆行信号影，考虑卵泡或囊肿可能；双髋关节积液。 CT检查左股骨头高密度结节影，边界清晰，考虑良性病变（见图1c）；骨盆诸骨骨质疏松，密度不均匀减低，双侧股骨头负重区斑片透亮区，左侧关节面骨皮质不连续；双侧髂骨骶髂关节旁骨密度不均匀，可见透亮骨折线，考虑骨质疏松伴多发衰竭型应力不全性骨折。 ECT检查双侧肋骨多处、双侧髂骨近骶髂关节、双侧髋关节异常放射性浓聚（见图1d）。 PET-CT检查左侧股骨头片状骨密度增高影，代谢活性增高（见图1e）；双侧肋骨多处、双侧耻骨、双侧髂骨多处、双侧肩胛骨陈旧性骨折；脊柱侧弯，全脊柱轻度退行性变。骨密度检查 T值髋ward’s-2.6；腰椎L1~L3总和-2.2；总分-0.7；提示骨质疏松。

随访讨论

TIO是一种主要由肿瘤分泌FGF-23引起磷代谢异常造成的获得性低磷性骨软化症。本例患者以低磷血症、骨软化、骨痛、肢体无力及活动障碍为主要表现，肿瘤体积小、进展缓慢，病理提示不典型梭型细胞，结合患者病情符合磷酸盐尿性间叶肿瘤（PMT），术后第4d血磷即恢复正常，故最终确诊为“低磷性骨软化（肿瘤性）”。患者术后3个月症状基本消失，随访2年余恢复可。北京协和医院冯娟等对144例TIO患者进行的一项回顾性研究显示，该病患者从起病至明确诊断的平均时间为2.9年，而从起病至手术切除肿瘤的时间平均长达5.4年。本例患者尽管具有典型的低磷性骨软化临床特点及生化特征，但仍被长期误诊、误治。可见大多数医生对本病认识不足，临床上易出现误诊、误治，因此作为临床医生提高对本病的认识是十分必要的。发病机制：本病发病机制尚不完全明确，目前认为患者磷代谢紊乱与致病肿瘤分泌的FGF-23有关。FGF-23是一种目前已证实的参与磷代谢的调磷因子，其机制已得到较完整的描述：TIO患者责任肿瘤可大量分泌FGF-23，超出体内水解蛋白酶对其灭活的活性，导致血液中FGF-23水平升高；FGF-23通过血液循环到达肾脏，作用于肾脏内Klotho蛋白（FGF-23受体结合调节蛋白），调节近端肾小管钠-磷共转运蛋白IIa（Na-PiIIa）并抑制1-α羟化酶功能进而使1，25-二羟基维生素D3（1,25（OH）2D3）降低和抑制磷的重吸收，最终导致低磷血症、骨矿化障碍、骨软化。目前已知的调磷因子有FGF-23、人分泌型卷曲相关蛋白-4（sFRP-4）、细胞外基质磷酸糖蛋白(MEPE)等。姜艳等研究提示MEPE可能与FGF-23在TIO发病中起协同作用；T.Shimada等研究表明sFRP-4可能具有磷酸化蛋白的功能，能够促进尿磷增加和低磷血症，并直接代偿性增加1α，25-二羟基维生素D，影响肾脏的磷代谢。临床特点：TIO是由肿瘤导致血磷代谢紊乱而引起的低血磷性骨软化症，多起病于成年人，仅极少数病例在青春期前起病。结合本例患者情况，TIO典型的临床特征表现：起病缓，病程长，以进行性骨痛伴肢体无力为主要表现，骨痛以四肢及负重关节为重，严重者可有活动障碍、肢体短缩甚至骨折等。经典的生化特征：血磷降低、正常的钙及甲状旁腺激素、较低的1,25（OH）2D3及碱性磷酸酶的升高。骨密度检查多提示骨质疏松。典型X线表现为骨小梁模糊、假性骨折、椎体可呈双凹征、骨盆出现三角样改变等，与其他骨软化症无明显区别。引起TIO的肿瘤部位较隐匿，体积往往很小；手术切除肿瘤后，血磷很快恢复正常，症状逐渐缓解。