主诉 病史

在我国，部分地区仅针对所谓“高危人群”进行自身抗体检测；这种做法会漏诊或误诊不少临床表现更像2型糖尿病的LADA（成人隐匿性自身免疫性糖尿病）患者。那么，究竟LADA在中国糖尿病患者中占比多少？临床该如何诊断？确诊后，医生应该提醒患者如何控制疾病再发展呢？ 作者 / 上海交通大学医学院附属瑞金医院  圆圆 来源 / 医学界内分泌频道    本文要点（Key points）： 1、自身抗体检测尽管并非金标准，但其在LADA诊断中的作用仍然无可取代。 2、一旦抗体呈阳性，应该提醒患者进行持续血糖监测并考虑早期胰岛素治疗。 3、初诊遇到非典型2型糖尿病（T2DM）患者，应尤其谨慎判断是否符合LADA诊断。因为相较于T2DM患者，LADA患者更易发生早期酮症酸中毒。 4、2012年《中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识》要点回顾。  长期以来，因其极大的异质性，LADA（Latent Autoimmune Diabetes in Adults，成人隐匿性自身免疫性糖尿病） 的诊断一直很困难。 7月21日，由美国费城宾夕法尼亚大学（美国著名的8所常春藤高校之一）、宾夕法尼亚州儿童医院、英国伦敦玛丽王后大学（英国常春藤联盟罗素大学集团成员）等机构的研究人员共同撰写的《成人隐匿性自身免疫性糖尿病的全球视野》，于《CELL》杂志（IF：31.398）在线发表（如下图，需要原文可在留言区留下邮箱）。  目前临床常用的诊断依据是检测自身抗体阳性。通常，LADA标记性抗体为谷氨酸脱羧酶（GAD）自身抗体，胰岛细胞自身抗体，IA-2自身抗体和胰岛素自身抗体。不过既往研究表明，对于GAD和IA-2自身抗体阳性率低的中国人群，锌转运蛋白（ZnT8）自身抗体也可以作为额外的标记物来提高诊断灵敏度[1]。 在常用的自身抗体中，IA-2自身抗体有一定的特殊性：它识别与体重指数（BMI）呈正相关的表位。与单纯GAD自身抗体阳性的患者相比，带有针对该表位IA-2自身抗体的患者开始依赖胰岛素的时间显著延迟，病情发展相对较慢。 对此Buzzetti等人提出了一种可能的假说[2]：对于BMI较高的个体，1型糖尿病（T1DM）的发生有可能是由慢性病引起的炎症反应导致的；而对于较瘦的个体，则是通过经典T1D自身免疫反应发病。   GAD自身抗体滴度在人群中的差异 LADA的异质性不仅体现在不同个体所带有的自身抗体类型不同，也体现在这些自身抗体的滴度在人群间有显著差异。 例如在一些患者中，LADA患者的GAD滴度分布显示为明显的双峰： 一个峰由具有高GAD滴度的患者组成，通常他们相对体型较瘦，代谢综合征患病率较低，胰岛功能相对更差（C肽水平低），糖化血红蛋白（HbA1c）水平较高，同时也更易检测到其他糖尿病相关自身抗体，这些特征让他们更像典型T1DM患者； 相对的，另一个峰中的患者GAD滴度较低，但代谢综合征和胰岛素抵抗的表现更加明显，使疾病谱更倾向于T2DM。 高、低抗体滴度LADA的不同临床及遗传学特征，提示糖尿病是一个从经典T1DM、高滴度LADA、 低滴度LADA到T2DM的连续疾病谱。再次证实了LADA作为T1.5DM的特征。 不过，尽管LADA在临床特征上介于T1DM和T2DM之间，但最近的一项GWAS研究表明，与T2DM相比，T1DM在基因上与LADA有更大的同源性[3]。 同时研究者发现，与T1DM相比，LADA患者中重要的基因位点如HLA，INS，PTPN22的遗传负荷比较低，这也可能是LADA发病较晚的原因，但并不影响其更倾向于T1DM的遗传特性。 LADA如何诊断？   在已知的常用抗体中，IA-2的作用相对较弱，因为在一项埃萨俄比亚的横断面研究中，所有患者IA-2均呈阴性[4]。而对于中国人群来说，人群水平上所有自身抗体滴度的均值都较欧洲患者低，特别是GAD和IA-2。 中国LADA研究（LADA China）表明，国人GAD抗体阳性率偏低[5]，仅为67%；相较而言，其他自身抗体阳性的患者更为常见。鉴于特定人群（尤其是我国）单一自身抗体阳性率不高，目前推荐多种自身抗体联合检测。    就国内目前的医疗状况而言，抗体检测尚未完全普及，在部分地区仅针对所谓“高危人群”（即：年轻患者 、体格较瘦、糖化血红蛋白始终维持在较高水平）进行。但这种做法会漏诊不少临床表现更像T2DM的LADA患者。事实上，LADA China[5]发现有5.9%初诊T2DM的病人其实是被误诊的LADA患者。 除了抗体检测，以下2个因素有助于建立鉴别诊断： 首先，LADA病例的HbA1c水平高于T2DM病例，且通常降糖治疗效果不佳。最近的一项研究发现，LADA中HbA1c的恶化率是抗体阴性T2DM患者的两倍[6]，并且与是否使用胰岛素无关。 其次，两者常见并发症的类型是不同的，T2DM患者代谢综合征和心血管疾病（特别是微血管并发症）的风险较高；然而，在LADA中，甲状腺和壁细胞相关的自身免疫病（如恶性贫血）的风险较高，因此需要补充甲状腺或补充维生素B12。   LADA的治疗现状   当前，已确诊LADA患者基本是作为T1DM来治疗的，也就是以胰岛素为一线治疗方案。但在一些地区，免疫抑制剂也被小规模地应用于LADA患者的治疗。此外，有报导指出，胰岛素联用SGLT-2抑制剂可以有效减缓病情发展[7],但尚未得到大规模临床试验的证实。 既往已知由于磺脲类和格列奈类药物的促泌作用可能进一步损害β细胞，通常禁用于TIDM患者；最近研究发现对于C肽水平低的患者，肠促胰素类药物（包括DPP-4抑制剂，GLP-1激动剂）的作用也十分有限[8]。 对于肥胖的LADA患者，不推荐其将减重手术作为首选，因为实际上他们的风险在于胰岛素不足，而非胰岛素抵抗[9]。 附录 2012年《中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识》要点[10] 回顾： 命名：成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults)，英文缩略词LADA。 国内流行病学：多中心调查（LADA China)结果显示：中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1%，30岁以上为5.9% ；北方地区高于南方。我国LADA患病率在全球处于较高水平。 遗传学特征：LADA患者可同时存在1型糖尿病和2型糖尿病的某些易感基因。 免疫反应：LADA的体液免疫反应主要表现为血液循环中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（1A-2A)、肢岛素自身抗体（LAA）及锌转运体8抗体（ZnT8A）等，其中GADA阳性最常见。 由于受LADA诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值、种族等不同因素的影响，这些抗体在糖尿病中的阳性率不同。抗体联合检测可以提高LADA的检出率。 代谢特征及慢性并发症：中国人LADA伴代谢综合征的比例更类似2型糖尿病；而欧洲人LADA伴代谢综合征的比例更类似经典1型糖尿病。LADA的大血管及微血管并发症尚待研究。 诊断标准：糖尿病患者年龄≥18岁、胰岛自身抗体阳性、诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗，若同时具备上述3项，排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA。 治疗策略：LADA患者应避免使用磺脲类药物。如果代谢状态良好，LADA患者可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药。胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应尽早使用胰岛素治疗。