主诉 病史

1 病史 男性患者，12 岁，因阴茎短小 10+ 年入院。系足月顺产，旧法接生，无围产期窒息史。母乳喂养至 2 岁，1 岁零 6 月可行走，3 岁说话，学习困难，成绩较差。父母体健，非近亲婚配。有 1 个哥哥和 1 个妹妹，均体健。 2 入院查体 血压（BP）120/90mmHg，身高 137cm，体重 53kg，腰围 82cm，体质指数（BIM）28.82kg/m2，指尖距 132cm，坐高 101cm，体型肥胖，反应较迟钝，查体合作。 全身皮肤未见紫纹、痤疮，无颈蹼，颈部皮肤可见黑棘皮样改变，水牛背。 头颅五官无畸形，双颊紫红，发际不低，眉毛无稀疏，视力下降，听力正常，甲状腺无肿大。 阴毛、腋毛未生长，阴茎 4.5cm，左侧睾丸容积 3mL，右侧睾丸容积为 4mL。 脊柱、四肢无畸形。 3 辅助检查 尿常规、肾功能、肝功能、甲状腺功能无明显异常。 骨龄片：符合 12 岁男孩骨龄，骨发育正常。 心脏 B 超示：二尖瓣三尖瓣轻度反流。 外生殖器超声：双侧睾丸偏小（右侧睾丸 22mm×11mm×12mm，左侧睾丸 21mm×10mm×11mm），形态结构及血流尚可。 腹部 B 超：脾稍大，余未见明显异常。 皮质醇节律（08:00、16:00、24:00）分别为 325.13nmol/L、284.56nmol/L、16.01nmol/L。1mg 过夜地塞米松抑制试验正常。雌二醇 207.56pmol/L，睾酮 0.66nmol/L，孕酮 0.09nmol/L，葡萄糖耐量试验（OGTT）正常。人绒毛膜促性腺激素（HCG）＜0.100IU/L。 HCG 刺激试验：P 0.01nmol/L、T 0.82nmol/L；第 6 日：T 5.88nmol/L。 促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验：-15，0，30，60 及 120min，黄体生成素分别为 0.03IU/L、0.01IU/L、3.80IU/L、7.73IU/L 和 9.81IU/L；卵泡刺激素分别为 0.82IU/L、0.87IU/L、2.88IU/L、6.01IU/L 和 8.89IU/L。 智商测定回示智商 88，低于正常水平。 眼底照相示：双眼虹膜表面小结节，双眼视网膜下色素增生。 4 诊断 Bardet-Biedl 综合征 5 讨论 1866 年 Laurence 及 Moon 首先提出了以智力低下、性发育不良和痉挛性截瘫为临床特点的 Laurance-Moon syndrome（LMS），此后 Bardet 和 Biedl 又报告了以多指（趾）、肥胖、智力低下、视网膜色素变性和性发育不良为临床特点的 Bardet-Biedl syndrome（BBS），国内文献常将二者混称为 Laurence-Moon-Bield 综合征（LMBS）或 Laurence-Moon-Bardet-Bield（LMBBS）综合征，后有学者认为这是两种不同的疾病，应分别命名。BBS 以多指（趾）和肥胖症多见，而 LMS 具有逐渐加重的神经系统症状。分子遗传学研究结果表明，BBS 的原因是由于某个基因的变异导致单一的蛋白质缺失或功能异常而引起的一系列多器官形态和（或）功能的巨大缺陷，至今已发现 16 个 BBS 基因（BBS1-BBS16）异常与其发病有关。在欧洲，BBS1-BBS10 是 BBS 主要致病基因。 BBS 有以下主要临床特征。 (1)视网膜色素变性：90% 以上的患者存在非典型视网膜色素变性，早期出现夜盲和视力下降、视野缩小；BBS 患者从诊断到失明的平均时间约 7 年，其视力下降远较孤立的典型视网膜色素变性进展迅速；本病例中患者视力下降，眼底检查示双眼视网膜下色素增生。 (2)肥胖：中心性肥胖是 BBS 患者的最常见特点之一，72%～96%的 BBS 患者均有肥胖；患儿出生时体重可在正常范围，随年龄的增长而增加。有研究认为肥胖是 BBS 蛋白参与脂肪生成所致，本病例中患者体重高出同龄人 1 个标准。 (3)肢体畸形：包括多指畸形、短指畸形和并指畸形，是 BBS 有价值的诊断标志之一。但需注意即使在同一个BBS 家庭中，也并非每位患者均出现肢体缺陷。 (4)智力低下：60% 的 BBS 患者具有轻中度的学习障碍。本例患者反应迟钝，学习困难，成绩较差。 (5)性腺功能减退症：所有 BBS 的成年患者均有第二性征受累，90% 的男性患者出现性腺功能减退，而女性患者则会出现复杂的泌尿生殖系统畸形，13% 的男性患者存在睾丸下降不全，阴茎短小。本例患者阴茎短小，且性腺功能检查异常。 (6)肾脏异常：据报道 90% 以上的 BBS 病人均有肾脏的受累，因肾脏异常致慢性肾功能衰竭是发病率和早期病死率的主因。BBS 次要临床特征有发育迟缓、神经和运动功能缺陷、言语缺陷，行为异常、听力异常、牙齿异常，斜视、白内障、散光，糖尿病，先天性心脏病，肝纤维化学。 本病例具备以下特征：视网膜色素变性，肥胖症，性腺功能减退，智力水平低下。根据 BBS 诊断标准，具有 4 项主要特征即可诊断为 BBS，此患儿已具有视网膜色素变性、肥胖、智力低下及性腺功能减退 4 大主要特征，故可诊断 BBS。该 BBS 患儿父母非近亲结婚，其兄妹均发育正常，提示该病存在较大的遗传异质性，其临床特征表型在家族内和家族间都存在很大的差异。因此，对于 BBS 患者及家族成员进行遗传咨询和基因筛查是有意义的，但该患儿家属因个人理由，未能进一步行基因检测。BBS 为先天性遗传疾病，目前尚无根治方法，通常以对症支持治疗为主。嘱该患儿调整饮食结构，加强运动，减轻体重，同时予 HCG 2000IU 肌注，每周 2 次，至患者外生殖器发育较成熟后予 HMG 治疗，促进生殖功能的发育。经 2 年观察治疗，该患儿身高 156cm，体重 73kg，阴茎长 5.3cm，睾丸容积 4.5mL，雄激素水平 11.79nmol/L，尚未出现肾功能减退、血糖异常、进行性视物模糊等症状，估计预后较好。由于 BBS 有较高致残率，而早期诊断及对症治疗可延缓疾病的发展，故需提高临床医师对本病的认识。同时 BBS 病有明确的遗传倾向，因此，对于拟诊患者及其家系成员应进行遗传咨询和基因筛查。如果育龄妇女中发现 BBS 患者，应详细询问家族史，尽可能做产前基因检测，以确定胎儿是否为携带者或为患病者，谨慎对待妊娠结局。