主诉 病史

1 病史 患儿，男，3 个月，因“反复无热抽搐 2 月余”，于 2016 年 3 月在南京军区福州总医院门诊就诊。 患儿于生后 15 天无明显诱因出现抽擂，发作表现意识丧失、面色青紫、双眼上翻、双手握拳、四肢抖动，持续约数十秒后缓解，缓解后患儿入睡，无发热、腹泻、皮肤黄染等。患儿每天均有发作，数次至数十次不等，清醒期及睡眠期均有发作。吃奶无明显影响，体重增长尚可。发病前按期接种疫苗。 患儿系第 1 胎第 1 产，足月顺产，出生体重 3000 g，生后 Apgar 评分不详，否认窒息抢救史。生后 2 h 开奶，母乳喂养为主。患儿母亲孕期体健，定期孕检。否认类似疾病家族史。 2 体格检查 患儿一般状态尚可，头围 39 cm，前囟 2 cm × 2 cm，追光、追物差，可握持笔片刻，可逗笑，俯卧位时下额可间断离开床面，无法抬头。心肺腹查体未见明显异常。四肢肌张力偏低，吸吮反射、觅食反射、吞咽反射及拥抱反射等可引出。 3 辅助检查 血常规、肝功能、肾功能、电解质、遗传代谢病筛查结果未见异常。 颅脑MRI：未见明显异常。 视频脑电图：广泛性低 - 高波幅不同步不对称棘波、尖波、棘 - 慢节律，清醒及睡眠期同时存在（爆发性活动与抑制状态交替出现）。 4 基因分析 患儿行人类四千种基因遗传病基因突变分析（北京德易东方转化医学研究中心）提示患儿存在 STXBPl 基因突变，并对患儿父母进行一代测序（Sanger 法）验证相同的基因位点，证实患儿为新发的 STXBPl 基因突变，该突变为杂合突变 [c.1687(E18) 至 c.1688(E18): 插入G，p.563,W>Wfs25]，突变位点位于 STXBPl 基因编码区 1687 - 1688 位点之间插入腺瞟岭（G），使该基因所编码的蛋白从第 563 氨基酸开始算起，再翻译 25 个氨基酸即停止，即移码突变。。 OS 患儿及其父母 STXBP1 基因突变测序图 注：A：NCBI 序列； B：患儿序列可见新发杂合突变 [c.1687(E18) 至 c.1688(E18): 插入G，p.563,W>Wfs25]； C､D：患儿父母均未见该位点突变。 5 诊断 大田原综合征。 6 讨论 大田原综合征（OS）的主要特点有： 1）发病年龄为新生儿或者小婴儿（年龄依赖）； 2）频繁的、难以控制的强直和 / 或痉挛发作； 3）爆发抑制样的脑电图改变； 4）病因多样； 5）合并有智力障碍； 6）难以控制的发作和精神运动落后。 OS 的药物治疗反应差，预后差，病死率高，存活者大部分转化成其他类型的癫痫，如 West 综合征（又称婴儿痉挛）和 Lennox-Gastaut 综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS），且大多数伴有精神运动发育落后。OS 对于患儿及其家庭的影响是毁灭性的。其病因多为严重的先天性脑部结构异常，如巨脑回畸形、脑贯通畸形，脑皮质发育不良；围生期的脑损伤，如缺氧缺血性脑病；遗传代谢性疾病，如高甘氨酸血症、维生素 B6 依赖症等。大田原综合征的治疗主要包括激素及抗癫痫药物，生酮饮食、手术治疗等。因药物对大田原综合征的疗效欠佳，目前外科手术成为难治性癫痫患儿的又一治疗选择，对于难治性癫痫伴有神经影像学异常的患儿尽早接受外科干预，有利于改善患儿的生活质量。 70% 的癫痫病因与遗传因素有关。目前已知的同 OS 相关的基因包括 ARX、STXBPl、CDKL5 及 SLC25A22。本案例报道的 STXBPl 基因又称为 MUNC18-1，位于 9q34.1，其编码的蛋白质为突触融合蛋白结合蛋白-1，在突触囊泡循环、神经元钙依赖的神经递质释放过程中起重要作用。STXBPl 基因突变会引起神经递质释放异常，改变神经元的兴奋性，己证实同OS、West 综合征、其他类型癫痫、智能发育落后、孤独症、精神分类分裂等神经系统疾病相关。据报道，STXBPl 基因在 OS 的突变率在 10% 以上，且大多数为新发突变。国内目前报道 STXBPl 基因突变所致大田原综合征的案例较少，本案例为第 1 次报道的新发的移码突变。目前基因诊断技术的不断进步，大大加速了癫痫遗传学的发展，使人们能从基因诊断水平分析癫痫的病因，对于不明原因的大田原综合征患儿，建议及早行基因分析，完善癫痫基因型数据库，为患儿家庭的再生育的遗传咨询提供帮助。 摘自《中国儿童保健杂志》2016 年第 12 期