主诉 病史

患者女，60岁，以“反复淋巴结肿大17年．乏力、气短、发热2个月余”入院。 患者于17年前陆续出现颈部、右颌下及右腹股沟多发肿大淋巴结，活动度好，不伴疼痛、发热，体积逐渐增大，抗感染治疗无效：外院行颈淋巴结针吸活检提示“弥漫性小细胞淋巴瘤”，先后予环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)、环磷酰胺、丝裂霉素、长春地辛、顺铂(CMVP)、异环磷酰胺(IFO)、依托泊苷(VPl6)及甲氨蝶呤方案化疗多疗程，肿大淋巴结迅速消退。 15年前行颈部放疗，后行自体外周血干细胞移植，患者病情稳定。11年前双侧颌下肿物进行性增大、变硬，双上睑肿胀、凸出，伴眼干、口干，ANA、抗ENA抗体均(一)，眼科检查提示“泪腺肿胀、干眼症”，唾液流率为0 ml／min，唇腺活检提示导管周围散在灶性淋巴细胞、浆细胞浸润：右颌下肿物切除后病理提示“涎腺内淋巴组织非典型增生”。胸腹部CT示“纵隔、两肺门、腹膜后多发肿大淋巴结，脾大，胰尾略饱满，左肾盂积水”。 多家医院病理科会诊之前的淋巴结病理切片，否定当初淋巴瘤的诊断，并诊断为“SS”，予泼尼松60 mg／d 口服及环磷酰胺静脉滴注治疗，患者淋巴结及颌下腺、泪腺肿胀和口眼干等症状均缓解。之后泼尼松规律减量，环磷酰胺静脉累积量约8.0 g，8年前停用泼尼松及环磷酰胺，未再复诊. 5年前患者出现全身皮肤黄染、陶土样便、右上腹胀、乏力，外院检查提示“胆管梗阻、胰管结石、右肾积水、右输尿管狭窄”，予泼尼松30 mg／d及经鼻胆管引流后症状好转，此后激素规律减量．近3年来泼尼松5 mg／d维持：8个月余前患者发现腋窝、腹股沟淋巴结无痛性肿大，活动尚可，查血小板3x109／L．血小板相关抗体PA IgG(+)，ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体均(一)，骨髓涂片提示产板巨核细胞减少，骨髓病理未见异常淋巴细胞增生，超声示双腋窝多发肿大淋巴结，部分融合；CT示腹膜后及盆腔多发肿大淋巴结，右肾下极或肾盂输尿管结合部位软组织密度肿块，胰腺缩小、胰管扩张、胰管结石，肝内外胆管未见扩张：将激素调整为甲泼尼龙0.8 mg·kg-1·d-1，丙种球蛋白静脉滴注3 d(10、20、20 g)后血小板恢复正常，激素规律减量并加用环孢素，监测血小板水平正常，浅表淋巴结较原缩小。半年前查血IgG4水平正常。原颌下腺及淋巴结活检组织重新切片行lgG4染色(图1)，全片可见lgG4+浆细胞(85个／高倍视野)、IgG+浆细胞(175个／高倍视野)，lgG4+浆细胞／IgG+浆细胞比值为O.486，全片可见淋巴滤泡形成，未见闭塞性脉管炎、嗜酸性粒细胞浸润及席状纤维化。

查体 辅查

更正诊断为lgG4相关疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)。 继续口服甲泼尼龙及环孢素治疗：2个月前患者渐觉乏力、气短，肢体疼痛明显，间断出现发热，体温波动于36～39.2 oC，于2013年7月22日再次入院：查血、尿培养阴性，CK水平正常，ESR、CRP进行性升高，复查自身抗体均阴性，肌电图未见肌源性或神经源性损害．腹部CT提示有肾下极或肾盂输尿管结合部软组织密度肿块较前略缩小，胸部CT提示纵隔内多发肿大淋巴结，以左上纵隔为著，较前明显增多、增大，抗感染治疗效果不佳，考虑原发病活动，将激素加量为泼尼松60 mg，每日1次，前述症状无改善完善正电子发射计算机断层显像(PET—CT)检查提示全身多处浅表及深部淋巴结肿大，淋巴结及鼻咽后壁、腭扁桃体、骨髓等组织葡萄糖代谢显著增高(图2)：行鼻咽顶后壁组织活检，病理提示“黏膜组织固有层内见中等大小异型淋巴细胞呈弥漫性增生、浸润，CD20(+++)，CD3(-)，CDl0(-)，Ki-67>90％，诊为侵袭性B细胞淋巴瘤，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)：患者病理类型恶性程度高，既往多次化学治疗，长期应用免疫抑制剂，考虑对化学治疗药物反应性差且骨髓抑制风险高，家属放弃进一步治疗。患者呼吸困难进行性加重，一般状况急剧恶化，住院50 d后死亡(图3)

诊断 处理

lgG4-RD是以1个或多个组织器官局限性或弥漫性肿大为特征的一组自身免疫病，可伴随血清IgG4水平升高并有特征性的病理表现如席纹状纤维化、闭塞性脉管炎、嗜酸性粒细胞浸润及IgG4+浆细胞比例升高。该疾病的命名在2003年首次由日本学者提出，逐渐引起临床医生和学者的关注。IgG4-RD可累及全身多个脏器，报道较多的如米库利奇病、自身免疫性胰腺炎、主动脉周围炎、炎性假瘤等。 由于IgG4-RD的临床表现呈多样性，治疗方案不尽相同。无重要脏器受累的情况下，如IgG4相关的淋巴结肿大，可以观察随访。而出现重要脏器受累导致脏器功能不全或衰竭时，则需要积极的治疗。糖皮质激素是公认的一线治疗用药，治疗有效后可以逐渐减量，以低剂量维持治疗3年。也有学者认为3个月内可以完全停药，但是疾病容易复发。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤等可以作为辅助激素减量或缓解期的维持用药，但是其疗效并未得到大宗临床试验的证实。 本例患者为慢性病程，表现为多系统受累。以淋巴结肿大起病，陆续出现颌下腺肿大、泪腺肿大、梗阻性黄疸、慢性胰腺炎、肾下极或肾盂输尿管结合部位软组织肿块，发病初期颌下腺及淋巴结活组织检查染色提示IgG4+浆细胞数量多(85个／HP)、比例高(IgG4+浆细胞／IgG+浆细胞=0.486)，因此考虑IgG4-RD诊断。病程中曾考虑患者的诊断为“SS”，但眼科检查、唇腺活检以及自身抗体均阴性不支持该诊断。另外，患者在发病初期曾经病理诊断为淋巴瘤，6年后经多家医院病理科会诊否定了当初淋巴瘤的诊断。 在长期慢性病程中患者经过糖皮质激素和多种免疫抑制剂治疗病情尚稳定。近半年逐渐出现乏力、肌痛、发热等非特异性症状，考虑病因包括感染、原发病活动、合并其他CTD或恶性肿瘤。患者存在感染高危因素，但完善检查后未发现系统感染证据且抗生素治疗无效。IgG4-RD出现发热情况少见。 本患者既往病程中无发热病史，长期规律应用糖皮质激素及免疫抑制剂，上述症状无法用原发病解释。患者无特征性皮疹等皮肤黏膜损害或系统性血管炎等表现，多次查自身抗体阴性，且在应用糖皮质激素和免疫抑制剂的过程中加重，不支持SLE、系统性血管炎、炎症性肌病等弥漫性CTD诊断。患者此次入院后消耗症状明显，胸部CT提示纵隔淋巴结明显增大，高度怀疑合并恶性肿瘤，后经PET-CT检查证实全身多处浅表及深部淋巴结肿大，淋巴结及鼻咽后壁、腭扁桃体、骨髓等组织葡萄糖代谢显著增高，考虑为淋巴瘤全身多处累及。鼻咽组织病理进一步证实为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

随访 讨论

IgG4-RD中出现无症状的淋巴结肿大非常常见，可见于80％的自身免疫性胰腺炎患者。淋巴结肿大可作为其首发或唯一表现，直径个别可达5 cm。多组淋巴结可受累，纵隔、肺门、腹腔内和腋下是好发部位。国外有为数不多的关于IgG4-RD合并淋巴瘤的报道(表1)。北美的一项对1l l例IgG4-RD患者的研究，其中91％为自身免疫性胰腺炎，这些患者中3例(3％)在诊断后的3-5年间发生非霍杰淋巴瘤，标化发生率比为16.0，所有的患者均有结外受累，包括肝、肾、肾上腺和肺组织。淋巴瘤和IgG4一RD可以累及同一脏器，其病理类型大部分为B细胞淋巴瘤，如滤泡淋巴瘤、结外边缘带淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤，也有个别报道合并外周T细胞淋巴瘤，淋巴瘤多在确诊IgG4-RD后的1～5年间发生。国外亦有淋巴瘤病史后续发生IgG4-RD的报道，1例59岁的日本女性锁骨上淋巴结病理诊为DLBCL，当时即发现IgG4水平增高(45.50 g／L)，6个疗程的化疗后达到完全缓解。10年后再次出现浅表淋巴结肿大，颌下腺淋巴结活检病理证实为IgG4-RD。另有1例6l岁的日本男性患者，既往有DLBCL病史，后发生自身免疫性胰腺炎和胆囊炎，经病理证实为IgG4-RD。数月后出现一侧腮腺的痛性肿物，组织病理证实为间变性大细胞淋巴瘤。IgG4-RD的患者中实体肿瘤的发病风险也同样增高，一项针对日本自身免疫性胰腺炎患者的研究发现，13.9％(15／108)的患者发生肿瘤，标化发生率比为2.7，确诊后的第1年内发生风险最高。最常见的类型是胃癌，其次胰腺、肺、前列腺、结肠、胆管、甲状腺也是好累及的器官，部分患者在成功治愈肿瘤后未再有IgG4-RD的复发。国内尚无IgG4-RD和肿瘤相关性的报道。 淋巴瘤在很多自身免疫病(如RA、SS、SLE等)中的发病风险均增高，其具体机制并未十分明确。自身免疫病中的B细胞发育异常，在慢性炎症的刺激下，能逐渐演变成克隆性增殖，进展为淋巴瘤。此外。先前的病例中发现DLBLC受累组织之外存在产IgG4的浆细胞，因此可能存在IgG4-RD的亚临床阶段，10年后发展成典型的IgG4一RD。 本例患者是国内报道的第l例IgG4-RD合并淋巴瘤。该患者病程初期曾经病理诊断为小细胞淋巴瘤，并进行了相应的治疗，后经多家医院病理科会诊否定了最初淋巴瘤的诊断，近半年来经IgG4特异性组织化学染色后诊断为lgG4-RD。病程后期出现新的病情进展，临床医师高度怀疑肿瘤，最终通过新的组织病理明确诊断为DLBCL。我们推测，患者病初即存在产IgG4的浆细胞，多次化疗及自体干细胞移植后仍然存活、增殖，发展成典型的IgG4-RD。病程后期转变成恶性的克隆，最终发展至恶性程度高的DLBCL。通过该病例，我们认识到，IgG4-RD早期临床表现可无特征性，病程中可陆续出现淋巴结、外分泌腺、内脏器官等多系统受累，确诊需结合病史、影像学，病理检查尤为重要。IgG4一RD的患者恶性肿瘤的发病风险增高，尤其是恶性淋巴瘤。肿瘤多在该病发生若干年后出现，也可同时或之前发生。肿瘤的临床表现可能类似原发病，容易误诊或延误诊治，应引起临床医生的重视。如患者临床表现急剧变化、对治疗反应变差时，应考虑合并恶性肿瘤尤其是淋巴瘤的情况，及时行相关检查，必要时重复病理，据此调整治疗方案