主诉 病史

胰腺神经内分泌瘤是临床少见的一类肿瘤，症状复杂多样，易误诊胰腺癌，但两者发病机理却是截然不同的。苹果创始人史蒂夫·乔布斯 乔布斯的死因，很多人都认为是被称作“癌中之王”的胰腺癌,但事实上乔布斯罹患的正是这种罕见的肿瘤。我们通过一个病例来认识一下胰腺神经内分泌瘤。 患者女性，33岁，患者2年前因反复腹泻就诊于当地医院，查B超提示胰腺占位。

查体 辅查

查肿瘤标志物： AFP，CEA，CA50，CA125，CA153，CA19-9, CA242, CA724均正常。 腹部CT: 胰头占位伴胰管扩张，考虑NET可能，MT待排。 2014.02.20在全麻下行Whipple。术后病理：神经内分泌肿瘤(G2)。CHG-A+，SY+，NSE+，CD56部分+，CD10+，β-catenin浆+，E1/AE3+，PR-，Vim-，i67+(10-20%)，淋巴结（0/29）未见癌转移，术后未予以特殊治疗，腹泻缓解。 2016.02.22复查肿瘤标志物： AFP，CEA，CA50，CA125，CA153，CA19-9, CA242, CA724，NSE均正常；复查CT：肝S2、7段新发转移瘤。系膜区及腹膜后多发小淋巴结。行SRS（2016.03.08）：胰腺NET术后，肝脏S2及S7略低密度灶，未见明显放射性摄取增高。CgA：124.5ng/ml。肝穿刺病理活检（右肝肿瘤）符合神经内分泌肿瘤肝转移G2，Ki67+20%。

诊断 处理

为进一步治疗，患者于2016.04.12在全麻下行肝左外叶切除+肝右叶肿瘤切除术。术后病理提示：（左肝肿瘤1）符合转移性高增殖活性神经内分泌瘤G3，大小3.4*3*2.3cm ，核分裂15/10HPF，脉管瘤栓（+），神经侵犯（-），Ki67+35%。AE1/AE3+，SYN+，CgA+，CD56+，Arg-1（-），β-catenin膜+，CD10+，CK19（弱+），CK7（-）,Hepatocyte（-），SSTR2+，Trypsin（-）。（右肝肿瘤）符合转移性神经内分泌瘤G2 Ki67+20%，大小3*2.8*1.7cm。（左肝肿瘤2）符合转移性神经内分泌瘤G2 Ki67+4%，最大径0.4cm，切片中查见核分裂2个。 术后1月余复查：肿瘤标志物： AFP，CEA，CA50，CA125，CA153，CA19-9, CA242, CA724，NSE，CgA均正常。 现患者术后恢复可，讨论目的：1、异时性肝转移的治疗方案选择；2、异时性肝转移肿瘤异质性；3、姑息术后下一步治疗方案。 放射科建议： 患者术前CT（2014.02.18）：胰头见类圆形软组织肿块影，边界尚清，大小约4.3*4.8cm，增强后呈中度强化，胰腺体尾部胰管可见扩张，肝脏、脾、胆囊、双侧肾未见异常。胰头占位伴胰管扩张，考虑SPT或NEN可能。 术后CT无肉眼可见残留病灶。 2016/02/22随访CT：胰十二指肠切除术后，胰管轻度扩张，肝S2、7段新见结节，边界不清，轻度强化,较大者直径约28mm。肝左叶部分胆管轻度积气扩张。系膜区及腹膜后多发小淋巴结同前。结合病史，考虑转移复发。 病理科建议： 患者病理诊断明确，2014年胰腺原发神经内分泌肿瘤，G2；2016年肝脏转移复发，升级为G3，但在第二次术前穿刺右肝病灶时仍提示（右肝肿瘤）符合神经内分泌肿瘤肝转移G2，Ki67+20%。Enets指南中指出原发灶与肝脏转移灶多点穿刺目前并不推荐，但由于ki67在原发灶和转移灶中的异质性，肝穿刺对于异时性肝转移的定性是十分必要的。 胰腺外科建议： 患者2014年术前评估为：非功能性p-NET G2，低肿瘤负荷，可以获得R0手术切除，根据NCCN关于pNEN不伴转移，能达到R0切除者推荐R0切除，因此外科行R0切除术。2016年转移复发后，由于穿刺病理未提示肿瘤越级，术前评估仍为可切除的非功能性p-NET G2伴II型肝转移，故再次行R0切除术。术后病理提示患者为G3，根据ENETs,对于NET G3或NEC,若可切除则行R0切除+辅助化疗。 肿瘤内科建议： 该患者2016年肝转移复发Ki67+35%，较2014年原发灶Ki67+(10-20%)升级，这与2009Mod Pathol及2015年EJSO中报道的p-NET 病人的ki 67在原发灶与转移灶中存在异质性相一致，且异时肝转移中转移灶的ki67可能升高，甚至越级（G2→G3，G1→G3）。对这样的病例，目前术后的治疗方案仍存在争议，综合考虑该患者原发灶切除术后转移复发，转移灶R0切除后脉管瘤栓（+），转移灶Ki67+35%，可以密切随访，或尝试CapTem术后治疗。 总结： 患者为无功能的p-NET G3伴异时II型肝转移,原发灶及肉眼可见病灶均已切除，理论上已达R0切除，术后治疗ENETS推荐可尝试辅助化疗，可行CapTem方案化疗，并密切随访。

随访 讨论

1、什么是胰腺神经内分泌瘤？ 对人体消化系统稍有了解，都知道胰腺的结构与功能。胰腺是人体仅次于肝脏的第二大消化腺，结构上分为外分泌部和内分泌部两部分。胰腺外分泌部每天约分泌1000毫升胰液，这对食物的消化和吸收是不可缺少的。而内分泌的主要功能就是分泌胰岛素。 胰腺神经内分泌瘤（pNET）的发病源头就是胰岛内分泌细胞。pNET属于神经内分泌瘤的一种，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身各个部位。一般认为，pNET 生长缓慢。近年来的研究发现，pNET易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14％。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。 目前的流行病学调查显示，pNET发病率约为0.3/10万，仅占胰腺肿瘤不到10%。尽管pNET的发病率近年来呈稳步上升态势，但总体而言，它是一种罕见病。无怪乎当年乔布斯病情刚曝光时，很多人将错将胰腺癌当做了“刽子手”。 根据临床症状表现不同，pNET可分为功能性和非功能性。功能性的pNET包括：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。值得一提的是，尽管pNET的预后好于胰腺癌， 但是一旦肿瘤发生转移其恶性程度相当高。因此对于pNET的规范化诊疗也成为了近年来医学界的一大热点。 2、胰腺神经内分泌瘤如何确诊？ 相对于胰腺癌的凶险，pNET是相对“善良”的疾病。这也是乔布斯能够在确诊后仍坚持8年的重要原因之一。不过长期以来，神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱，早期诊断的比例仍然偏低，转移性神经内分泌肿瘤的致死率一直居高不下。 病理诊断 病理诊断是确诊pNET的标准方法。NET细胞多弥漫性或局灶表达神经内分泌分化标志物如嗜铬素(CgA)或突触素(Syn)。诊断功能性NET还需参考临床信息。在NET病理诊断中需至少包括以下几点。①病灶定位、大小、距切缘距离（若为手术切除标本）；②病灶分类；③分级（Gl、G2或G3）；④相应的TNM分期；⑤根据临床信息提供细胞类型和功能状态。完整的病理信息对判断肿瘤预后及制定治疗方案起重要作用。 影像学检查 影像学检查也是诊断pNET的主要手段之一。CT及MRI对软组织病灶诊断灵敏度高，可用于疾病的诊断、术前分期、疗效评估及随访等。由于NET肿瘤细胞表面不同程度表达生长抑素受体．故生长抑素受体显像可通过将放射性核素与生长抑素偶联，利用配体对受体的特异性识别定位肿瘤细胞，以发现微小原发灶及远处转移病灶，超声内镜可诊断直径在0.3-0.5cm的微小病灶。并可通过细针穿刺获取病理信息。 分子标记物 由于高度的异质性，pNET目前尚无特异性分子标志物。对于临床高度怀疑者，可应用免疫组化检测患者血浆中嗜铬粒蛋白A(简称CgA)含量。CgA是NET诊断标志物之一，其诊断灵敏度及特异度在70%-80%。增殖活性标志物也是必检项目，一旦确定肿瘤的神经内分泌性质后，需要按肿瘤增殖活性进一步分类和分级。不推荐使用增殖细胞核抗原作为增殖活性的标志物。 3、手术治疗是首选 乔布斯的亲身经历告诉我们，就目前的研究与临床实践而言，手术切除、放射治疗、药物治疗以及肝移植等多种方法的综合治疗是pNET的主要治疗手段。目前，外科手术目前仍是pNET的首选治疗方法。 根据肿瘤大小和位于胰腺的部位不同， 而采取不同的手术方式。 其主要术式包括肿瘤局部切除术、区域淋巴结清除术、胰体尾切除术、胰腺节段切除术及胰十二指肠切除术等。对于伴有肝转移而不能根治性切除的恶性pNET患者，可行减瘤术、胃肠道短路术或肝移植术等。 所有的pNET都是具有恶性潜能的一类肿瘤，所以应长期随访。术后根据肿瘤分期(I-IV期)和分级（G1、G2、G3）采用不同治疗方式，对于肿瘤局限于胰腺，未发生淋巴结和远处的转移的G1患者，通常密切随访，建议患者在手术切除后3～6个月开始随访，每6～12个月1次，至少需随访7年。随访内容应包括病史、体格检查、多时相CT 或MRI 检查、SRS显像(生长抑素受体显像)。对于发生转移或肿瘤分级较高(G2、G3) 的患者，术后联合化学治疗、靶向治疗、长效生长抑素注射等多种方法的综合治疗是pNET的主要治疗手段。pNET总体上对外放疗不敏感,相关研究极少。特别应该提出，靶向药物舒尼替尼的问世，给患者带来新的希望。