主诉 病史

非经典型2l一羟化酶缺陷症(21．0HD)女性患者由于缺少典型的外生殖器畸形与男性化体征，通常仅表现为月经不规律，青春期前症状更是轻微。容易漏诊。本文报道的该例患者因乳房发育、身高快速生长、下丘脑-垂体-性腺轴提早启动，诊断为“中枢性性早熟(central precocious pubeny，CPP)”。在促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗过程中偶然发现阴蒂肥大，随即进行了一系列检查，证实该患者同时合并先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)，并经基因检测，证实为非经典型21-OHD。本例患者有典型的中枢性性早熟表现，常常容易混淆和遗漏对CAH的认识，进一步增加了非经典型21-0HD的诊断难度。 患者女孩，8岁7个月。因“乳房发育1年余，发现阴蒂肥大1个月”于2012年7月前来医院就诊。患儿足月顺产，母乳喂养，出生时无恶心呕吐，无外生殖器畸形。自2岁起每年身高增长8 cm左右，近1年生长加速，身高增长约11 cm，乳房开始发育，无月经来潮。遂于2012年5月在某医院就诊，发现双侧乳房增大。行促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验结果：LH基础值4.2 mIu／ml(正常范围1.1-1.6 mIu／ml，下同)，峰值56.6 mIu／ml；FSH基础值8.99mIu／ml (O一23)，峰值26.5 mIU／ml，子宫和附件超声：子宫32 mm×17 mm×20.8 mm(5.6 ml)，左侧卵巢3l mmxl3.1 mmxl6 mm(3.2 ml)，右侧卵巢33.8 mm×10.9 mm×14 mm(2.5 ml)，显示子宫和卵巢开始发育：乳腺B超：左侧38.2 mm×9.2 mm×38.8 mm，右侧：49.7mm×9.9 mm×49.8 mm：骨龄12.5岁。明显提前。遂诊断为“中枢性性早熟”，给予曲普瑞林(达菲林)，3.75 mg，肌肉注射，1次／28 d。同年6月，体检发现阴蒂肥大，行促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验，结果17-羟孕酮(17-0HP)基础值12.1ng／ml，峰值15.4 ng／ml，疑诊先天性肾上腺皮质增生症。为进一步明确遂来本院就诊。

查体 辅查

体格检查：体温37℃，呼吸13次／min，血压112／80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率84次／min。身高143 cm，体重36.5 kg，体重指数(BMI)17.8 kg／m2。体型匀称，无特殊面容，肝脾肋下未及。双乳Tanner分期2期，核软，乳晕色稍深；幼女外阴，小阴唇稍着色，阴蒂稍大，1.6 mm×1.4 cm，尿道口低位，可见阴道开口。实验室检查：2012年5月(达菲林治疗前)ACTH 78.6pg／ml (<46.0)，血皮质醇4.3μg／dl(5.0—25.0)，17-0HP 4.76 ng/ml(O.07～1.53)，睾酮0.69 ng/ml (0～0.31)，硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)280.6μg／dl (35.0—430.0)，雌二醇63.1 pg／dl(0～10.0)。血钠141 mmoL／L，血钾4.8 mmoL／L，血氯104 mmoL／L。

诊断 处理

2012年8月(达菲林治疗3个月)：ACTH 58.O pg／ml，皮质醇14.9μg／dl (8.0—24.0)，17-0HP 22.43 ng／ml，LH 0.69 mIu／ml，FsH 1.16 mIU／ml，雌二醇<10 pg／ml，睾酮：1.O ng／ml，DHEAS 299.8μg／d】；B超：子宫26 mm×12 mm×25mm (3.9 ml)，左卵巢13 mm×7 mm×lI mm(0.5 mI)，右卵巢12mm×7 mm×1l mm(0.4 m1)；骨龄无变化。肾上腺cT提示：左侧肾上腺可疑结节状增粗。cYP21A2基因检测：患者cYP2lA2基因第4号外显子172位氨基酸1172N杂合突变，父亲有相同位点改变，母亲正常(图1)。患者父母生长发育无异常，非近亲结婚。

随访 讨论

依据中华医学会儿科分会内分泌代谢学组制定的中枢性(真性)性早熟诊治指南(2007年)，女童在8岁前下丘脑提前增加GnRH的分泌和释放量，激活性腺轴功能。导致性腺发育并分泌性激素，使内外生殖器发育和第二性征呈现．称为中枢性性早熟，又称GnRH依赖性性早熟。 本例患者起病年龄为7.5岁，有典型的乳房、外阴和子宫、卵巢发育：身高生长加速，每年超过10 cm。实验室检查显示：血清LH、FSH、雌二醇浓度已达青春期水平，GnRH兴奋试验LH峰值／FsH峰值为2.14．骨龄显著提前(4岁)。故中枢性性早熟诊断明确。遂给予患者达菲林标准治疗，3.75 mg，1次／28 d，一方面延缓骨骺闭合，尽可能保留患者身高生长潜能；另一方面抑制垂体．性腺轴，延缓月经来潮时间。 本例患者由于缺乏典型的男性化体征，如出生时的阴蒂肥大、婴幼儿期的快速生长、体毛浓密等，该患者的非经典型21一OHD一直未得以诊断。21-0HD系CYP2lA2基因突变，导致21羟化酶缺陷，其底物17—0HP和17羟孕烯醇酮堆积，使肾上腺源性雄激素生成增多。依据酶缺陷程度主要分为经典型(失盐型、单纯男性化型)与非经典型，女性患者表现为不同程度的男性化，其中非经典型女性男性化程度较轻，常不易被诊断。2010年美国内分泌学会指南指出基础血清17-0HP浓度>100 ng/ml，可诊断为经典型；2～100 ng/ml之间，非经典型(nonclassic CAH，NCCAH)可能性较大。为鉴别NCCAH，可行快速ATCH兴奋试验，ACTH兴奋后30～60 min，血清17-0HP浓度在10～100 ng/ml之间，基本可诊断为非经典型，17-0HP浓度<16.7 ng/ml，则认为是正常或携带cYP2lA2基因的杂合突变，可以看到尽管ACTH兴奋试验基本能诊断出大多数的NCCAH，但NCCAH与正常人的17-0HP浓度仍有部分重叠．此时需基因筛查辅助诊断。 本文中报道的该患者，初诊时17-0HP4.76 ng/ml，ACTH兴奋试验中17一OHP基础值12.1lng/ml，峰值15.38 ng／ml，之后在医院2次复查血清17-OHP浓度分别为11.57 ng／ml和22.43 ng/ml。尽管ACTH兴奋试验17-0HP峰值<16.7 ng/ml，但后复查基础17—0HP浓度已达22.43 ng／ml，结合患者阴蒂轻度肥大(1.6 cm×1.4 cm)，睾酮浓度升高，肾上腺CT显示肾上腺有增粗表现，NCCAH诊断基本可以确定。患者使用GnRHa治疗后低水平的LH(O.17mIu／ml)、FsH(0.74 mIu／ml)却有较高水平的睾酮(1.01ng／ml)．进一步提示雄激素主要来源于肾上腺。随访过程中患儿雄激素呈上升趋势，若持续下去，可能出现其他男性化表现，且达菲林对终身高的改善也可能受到影响，加用小剂量的糖皮质激素可有效抑制肾上腺来源的高雄激素血症，故建议患者联合使用达菲林和糖皮质激素治疗。 有研究提出相对于睾酮，其前体物质脱氢表雄酮对于NcCAH更具诊断意义。而本例患者尽管睾酮呈不断上升趋势，血清脱氢表雄酮却没有相应增加。其原因可能为该患者年龄仅有8.5岁，血清睾酮和脱氢表雄酮水平升高不如成年患者明显。即使如此．该睾酮水平也足以导致阴蒂肥大等男性化表现。这一现象也提示脱氢表雄酮对于儿童NCCAH的诊断价值有限．仍需依赖AcTH兴奋试验及基因诊断。 国内外对CAH合并CPP的报道并不少见。Lim等对89例出生时或出生后不久诊断为CAH患者进行25年的随访观察研究．发现这些患者发生CPP的几率增加。杜红伟等随访的国内120例CAH患者中。发现有16.7％的患者出现CPP。2l-OHD患者合并的CPP常发生在应用糖皮质激素治疗过程中，因此认为糖皮质激素替代解除了肾上腺源性雄激素对HPG轴的抑制。另外，有学者提出CAH合并CPP可能跟骨龄相关，当骨龄达到11～12岁以上时。会导致HPG轴的激活。由于本例患者就诊时未曾使用过糖皮质激素，CPP的诊断早于21-0HD十分罕见。该患者骨龄为12.5岁，其CPP的发生可能与骨龄相关。 21-0HD是常染色体隐性遗传病，主要由于CYP21A2基因突变所致，不同突变位点对酶活性影响不同。NCCAH的突变类型多为复合杂合改变，且通常一个位点为严重突变，另一个为轻微突变。该患者基因测序结果显示仅有4号外显子p.1172N杂合改变，有研究证实该位点的纯合突变仅保留l％～2％的21-羟化酶活性，表现为单纯男性化型。Deneux等的研究中发现较为有趣的现象，CYP2lA2基因的复合杂合突变中，只要一个位点的突变为p.1172N，另一位点不管是严重突变还是轻微突变．患者都表现为NCCAH。本例患者的基因筛查结果则提示即使仅有p.1172N的杂合改变，患者也可表现为NCCAH。 部分CYP21A2基因的杂合改变也可导致21-羟化酶活性下降。早在20世纪八九十年