主诉 病史

3个月前，孩子说两个膝盖疼痛、右膝盖肿胀，走路一瘸一拐。去当地医院，经检查，没有发现其他症状。　　病历描述：患儿无明显诱因出现双膝关节疼痛，右膝关节肿胀伴活动受限，无晨僵，无皮疹、口腔溃疡、光过敏、脱发、胸腹痛、咳嗽、咳痰、流涕等其他伴随症状。　　医生处方抗生素，治疗4天左右，症状缓解。　　后来，孩子又出现几次膝关节肿痛，都是经过抗生素治疗4~7天后缓解。症状出现的间隔时间不定，缓解期没有其他不适。　　2个月前，女孩右膝关节肿胀症状再次出现。检查发现两侧大腿外侧皮肤有新发的片状凹陷。原因到底是什么？当地医院决定做皮损活检病理。病理报告显示，（左大腿外侧）被覆鳞状上皮的纤维结缔组织胶原化并血管周围成团淋巴细胞浸润。诊断：结缔组织病。处方氟氯西林、双氯芬酸二乙胺乳胶剂，治疗后好转。1个月前，女孩出现发热，体温最高39℃，无明显诱因，每次发热持续1~7天不等。无新发皮疹，不伴关节症状，无咳嗽、吐泻、头晕、头痛等。当地医院予阿莫西林、雷公藤及泼尼松治疗，体温可恢复正常。但是停药后，孩子再次发热。

查体 辅查

入院查体：库欣貌，双侧臀外侧见片状皮肤凹陷，轻度色素沉着，左侧臀部可见手术瘢痕。浅表淋巴结未及肿大，心肺无异常，肝脾未触及肿大。右膝关节轻度肿胀，无明显压痛，浮髌征阴性。右踝关节轻度肿胀。四肢肌力肌张力正常。神经系统无特殊。血常规：白细胞计数（WBC） 10.92×109/L，中性粒细胞占比 85.5%，血红蛋白 117 g/L，血小板300×109/L。尿常规：尿蛋白微量，24小时尿蛋白总量0.26 g。C反应蛋白（CRP）53 mg/L，红细胞沉降率（ESR）44 mm/h。肝肾功能正常。免疫球蛋白3项、补体、铁蛋白正常，IgD免疫固定电泳正常。降钙素原＜0.5 ng/ml，抗链球菌溶血素O（ASO）、TORCH-IgM、CMV-DNA、EBV-IgM、EBV-DNA、结核菌素（PPD）、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）、血培养、尿培养、“乙丙艾梅”及抗莱姆病抗体IgG均为阴性。抗核抗体ANA（+）H 1:80，余抗核抗体谱、抗ENA抗体谱、类风湿因子、类风湿关节炎相关自身抗体谱、人类白细胞抗原（HLA）-B27、系统性血管炎相关自身抗体谱均阴性。全身磁共振成像（MRI）及骨髓穿刺涂片均未提示肿瘤。踝关节超声：双侧踝关节滑膜轻度增厚伴关节腔少量积液。膝关节X线未见异常。皮肤病理活检提示皮肤及皮下组织慢性炎症；脂肪组织中，小血管周围有较多灶性淋巴细胞聚集，淋巴滤泡形成，刚果红染色（-），高锰酸钾刚果红染色（-）

诊断 处理

初步诊断：脂膜炎。给足量激素联合环磷酰胺治疗，体温有所好转，后环磷酰胺序贯霉酚酸酯治疗，但仍间断轻度发热，发热间隔时间不定，每次发热持续4天至3周，发热时查血WBC升高，CRP、ESR升高；发热间期上述炎症指标可明显下降（图）。

由于经多种免疫抑制剂治疗，患儿临床症状改善不理想。症状无缓解、炎症指标持续异常。因此，考虑有自身炎症性疾病（AIDs）的可能，送检AIDs基因。最终，基因检测结果显示，患儿MEFV基因（NM_000243）复合杂合： p.L110P，杂合，父源；p.R197Q，杂合，母源；p.P158S，杂合，母源。确诊：家族性地中海热。给予秋水仙碱治疗1 mg，qd。症状消失，监测炎症指标均正常。之后规律随访至今，女孩未再出现间断关节肿痛及发热，局部皮肤凹陷也基本未进展，监测炎症指标均正常。

随访 讨论

什么是家族性地中海热？FMF为常染色体隐性遗传病，多数患者在10岁前发病，主要临床表现为反复发作的、短暂的炎性反应，包括发热、胸膜炎、腹膜炎和滑膜炎等，多持续12~72小时后自行缓解，肾脏淀粉样变为其最严重的并发症。FMF的致病基因MEFV可编码模式识别受体之一的Pyrin蛋白，一旦MEFV致病突变发生，将导致Pyrin炎症小体过度活化，或是影响Pyrin自噬体形成而阻碍炎症因子的灭活，两者均导致体内炎症反应持续存在。家族性地中海热的诊断？目前FMF的诊断主要依赖于临床诊断，Yalçinkaya标准可用于儿童FMF患者的临床诊断，符合以下5项标准中的2项、在除外其他可能的因素后即可诊断：发热（腋温＞38℃）、腹痛、咽痛或滑膜炎（以上表现均应持续6～72 h，发作3次以上）及FMF家族史。对于临床不典型的病例则有赖于基因测序结果辅助诊断。在非FMF好发地区，患者的临床症状通常较轻或者不典型，且家族史常为阴性，故临床诊断较为困难。既往也有观点提出，根据秋水仙碱的治疗反应来判断诊断。因此，确诊FMF，不仅依赖于医生丰富的临床经验，更需要医生辩证、综合、发展地判断患者的病情，还需要不断更新对FMF诊治进展的认识。家族性地中海热的治疗FMF的治疗目标是控制急性发作和减少亚临床的炎性反应，秋水仙碱能有效治疗FMF，控制或减少发作，同时能预防肾脏淀粉样变的并发症，确诊后应尽可能及早应用；秋水仙碱治疗无效时，可选用IL-1受体拮抗剂等生物制剂，但该药在我国大陆地区还未上市。FMF与其他AIDs患者一样，在治疗随诊过程中，每一次发热均需要与感染、肿瘤、其他免疫性疾病等鉴别，这也是该类患者疾病诊治过程中的困难所在。