主诉 病史

患者男性，39岁，农民。反复发热4年余，加重2周于2012年10月19日入住我科。患者4年前无明显诱因出现畏寒后发热，最高体温达39.8。C，高热前时有寒战，发热时常伴关节和肌肉疼痛，偶有皮疹和咽痛，严重时需要卧床休息，无明显关节肿胀、咳嗽咳痰、胸痛、腹痛，发热持续1～3 d可自行缓解，间隙正常体温2—5 d。多次外院就诊，查血常规：WBC(10.0～21.6)×109／L，中性粒细胞百分比73.5％～89.4％，其他常规检查(包括血、尿培养等)均未见明显异常，PET-CT未见异常，当地医院予阿奇霉素0.5 g、1次／d，头孢哌酮一舒巴坦2 g,2次／d，抗感染治疗5 d后体温可暂时降至正常，仍有反复发热，发热原因不明确。

查体 辅查

患者遂来我院就诊，体检：一般情况尚好，消瘦，余无其他阳性体征。  实验室检查：血常规：WBC 18.1×109／L，中性粒细胞百分比82.7％，Hb 112 g／L，PLT 207×109／L；尿及粪常规正常；ESR64 mm／1h；C反应蛋白(CRP)33.7 mg／L；血清铁蛋白(SF)889μg/L；抗核抗体(ANA)等自身抗体检查阴性；血培养、骨髓培养、尿培养均阴性；结核感染T细胞斑点试验阴性；骨髓细胞学及病理正常；胸腹部CT正常。患者否认有类似发热的家族史。考虑成人Still病可能性大，予泼尼松60 mg、1次／d及环磷酰胺0．4 g每半个月1次治疗，门诊规则随访，3个月后泼尼松逐渐减量为30 mg、1次／d时，患者再次出现发热，最高体温39．7℃，每周发热2—3次(最高39.5。C)，除发热外不伴有其他损害表现，查阅文献，怀疑患者FMF，基因检测提示患者MEFV基因E148Q突变(图1)，拟诊FMF，予秋水仙碱0．5 mg、1次／d，同时逐渐减停泼尼松，患者发热频率逐渐减少为每月l～2次，可自行退热。

诊断 处理

发热是临床常见症状，为多种疾病的共同表现，除常见的感染、结缔组织病、肿瘤等疾病外，还需要考虑到少见病和罕见病，其中包括家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)。此病在我国罕见，极易误诊或漏诊。 FMF是一种自体炎症性(autoinflammatory)疾病，属常染色体隐性遗传病。Fukushima等报道的一例是常染色体显性遗传。Pras等发现，致病基因MEFV位于16号常染色体短臂，MEFV基因由10个外显子组成，该基因突变导致其编码的蛋白pyrin发生改变，导致固有免疫失调引起全身性炎性反应。MEFV基因最常见的突变为10号外显子上的M694V、M680I、V726A、M694I和2号外显子上的E148Q，其中E148Q在中国人中突变率最高。 FMF的主要临床表现为发热，体温可自行降至正常，间歇性复发，间隙无规律，多数病例伴浆膜炎(如腹膜炎、胸膜炎)，腹膜炎发生率达90％，部分病例伴关节炎、皮疹、肌痛、头痛，最严重的为肾脏淀粉样变性，是死亡的重要原因之一。  临床表现具有种族和个体差异，且与不同基因突变型相关，如M694V较其他基因型有肾脏淀粉样变性增高的风险。目前FMF的诊断多采用Tel Hashomer的临床诊断标准。 (1)主要标准：典型发作：①腹膜炎(弥漫性)；②胸膜炎(单侧)或心包炎；③单关节炎(髋关节，膝关节，踝关节)；④单纯发热。(2)次要标准：①～③条中l条及1条以上不典型发作：①腹部；②胸部；③关节；④劳力性腿痛；⑤对秋水仙碱反应良好。(3)支持标准：①家族性地中海热家族史；②一定的种族起源；③发病年龄小于20岁；④～⑦条发作性特征：④病情严重，需要卧床休息；⑤自行缓解；⑥有无症状缓解期；⑦一过性炎症反应伴WBC、ESR、血清淀粉样蛋白A和／或纤维蛋白原中一项或一项以上异常；⑧偶发蛋白尿／血尿；⑨无效的腹部手术或阑尾切除术；⑩血缘关系的父母。该标准中，符合4条主要标准中的至少l条，或5条次要标准中的至少2条，或l条次要标准及10条支持标准中的至少5条，或l条次要标准及前5条支持标准中的4条，可诊断FMF。其敏感性和特异性均大于95％。对症状不典型的患者诊断较困难，多项研究发现MEFV基因突变与FMF相关后，基因检测开始作为辅助诊断手段，若发现两个突变则可明确诊断。

随访 讨论

Goldfinger于1972年第一次报道用秋水仙碱治疗FMF可以控制发热，剂量可逐渐增至2 mg／d，对秋水仙碱疗效不佳者可选用α-干扰素、沙利度胺、生物制剂(如：依那西普，英夫利昔单抗，阿达木单抗，阿那白滞素，卡那单抗，肿瘤坏死因子拮抗剂等)。  本例患者发热特点符合FMF的典型发作，有关节痛，对秋水仙碱反应良好，发作可自行缓解，有无症状缓解期，WBC及CRP升高，基因检测发现MEFV基因的E148Q杂合突变，诊断FMF明确。检索PubMed、万方数据库、维普数据库、中国知网1989--2015年的文献，中国有4例FMF，加上本例共5例，男3例，女2例，间歇性高热5例，ESR增快5例，皮疹、腹痛及淋巴结肿大、WBC升高、糖皮质激素与非甾体消炎药治疗无效各4例，关节痛、对秋水仙碱治疗反应良好各3例，咽痛、肌痛各2例，胸膜炎、结膜炎各1例。3例患者接受基因检测，结果均为E148Q突变。未见关节炎、蛋白尿、血尿表现，无淀粉样变性。 检索PubMed 1990--2015年的文献发现，中国病例的临床表现特点及基因突变与国外病例存在差异。FMF在地中海地区患病率最高，土耳其可能是FMF患者最多的国家，已超过100 000例，患病率约为1：400一l：l000。以色列FMF患者约10 000例，患病率约1：1000。亚美尼亚FMF患者约6 000例，患病率约1：500。地中海地区FMF患者最常见症状为发热、腹膜炎、胸膜炎和关节炎，日本患者常见发热、腹膜炎，但皮疹少见。中国患者发热，腹痛常见，虽部分患者有关节痛表现，但未见关节炎报道(表1)。地中海地区FMF患者基因突变有多种，摩洛哥主要的基因突变为M694V、M694I、A744S、M680L、E148Q，最常见的基因突变是M694V 。土耳其主要的基因突变为M694V、E148Q、M680I、V726A、P369S，最常见的基因突变是M694V。阿拉伯主要的基因突变为M694V、V726A、M694I、M680I、E148Q，最常见的基因突变是M694V。。埃及主要的基因突变是V726A、M694V、M6801、E148Q、M694I，最常见为V726A、M694I。日本主要的基因突变是E148Q、M694I、L110P、P369S、R408Q，突变率最高的为E148Q 。中国报道的患者3例均为E148Q突变。  由于该病少见，临床表现和实验室检查均缺少特征性，我国报道的病例均有临床误诊过程。患者发热等表现缺少规律，治疗过程中易被误判为某治疗有效或无效，给诊断带来极大挑战，易导致误诊或漏诊。诊断与鉴别诊断长期发热患者时，除外常见病和少见病后，需考虑本病的可能，了解目前的诊断标准，必要时选择相关基因检测，可减少误诊和漏诊。随着确诊病例报道的增加，对中国人FMF的特点将会有更深入的认识。