外源性胰岛素致自身免疫性低血糖-医联

主诉病史

患者男，42岁，因“糖尿病11年，头晕、出汗8个月，加重7d”入院。2002年诊断为T2DM，应用胰岛素降糖。2008年停用胰岛素改口服降糖药治疗，血糖控制可。2009年因胃部不适再次改用胰岛素治疗至今，目前应用诺和锐早9U、午9U、晚4U皮下注射。2012年11月出现头晕，出汗，乏力，当时自行进食后好转，自以为低血糖而减少胰岛素剂量。但上述症状时有出现，曾于门诊测血糖最低2.9mmol/L，但未进一步住院治疗。 2013年7月因自觉症状加重，有短暂记忆丧失，持续几十秒，且每天凌晨02：00〜03:00均出现低血糖而加餐，自测FPG 2.8〜3.7 mmol/L，2hPG10 .0〜15.0mmol/L，于我院门诊测HbA1c 6.41%，FPG 3.7mmol/L，F I ns 6945 pmol/L，既往无高血压，冠心病史，母亲患糖尿病。

查体辅查

查体示，BMI 22.0kg/m2，血压120/70mmHg，甲状腺不大，双肺未见异常，心率75次/min，律齐，腹软，肝脾未及。化验肝肾功能，甲状腺功能及皮质醇，促肾上腺皮质激素均在正常范围，肿瘤标志物（－）。GADAb（－），ICA（－），IAA（＋），抗核抗体（－）。腹部增强示肝胆胰腺未见异常，双肾上腺未见异常强化。监测血糖发现，低血糖多于空腹，行馒头餐试验结果见表1。低血糖时，同步测定胰岛素及C-P，胰岛素均为1000pmol/L以上，且C-P与之不平行。为进一步了解患者血糖动态变化并指导治疗，在依然应用胰岛素治疗的情况下，行72h动态血糖监测，结果见图1。

诊断处理

低血糖发生在凌晨及空腹，进餐后血糖明显升高。行胰岛素治疗的患者出现低血糖，首先考虑胰岛素剂量过大和胰岛素纯度不高所致的低血糖，可通过专业人员调整剂量、更换胰岛素种类来纠正；胰岛素注射位置不正确及血糖监测也可由专业护士来规范。但患者不存在此类因素。综合以上结果考虑为自身免疫性低血糖，又称胰岛素自身免疫综合征（IAS）。遂停用胰岛素改为阿卡波糖50mg，3次/d，并嘱患者分餐，且每天凌晨定时进食，防止昏迷。经上述治疗调整后，未再出现严重的低血糖。

随访讨论

IAS于1970年由日本学者 H irata和U chigata 等首次报道，故又称Hirata病，为一种罕见类型低血糖。2005年以后，国内陆续出现类似病例报告。自身免疫性低血糖是引起低血糖的重要原因，引起IAS的常见药物包括甲巯咪唑、硫普罗宁、谷胱甘肽、硫辛酸。应用卡托普利、异烟肼、肼苯哒嗪后可出现IAS，伴系统性红斑狼疮、硬皮病等自身免疫性疾病。本例患者使用外源性胰岛素，除IAA外，其他自身免疫抗体均阴性。无使用以上可能诱发IAS的相关药物，停用胰岛素后仍有低血糖，进一步排除了胰岛细胞瘤、内分泌及肝肾疾病后，测IAA(＋），考虑外源性胰岛素所致的自身免疫性低血糖。低血糖时，血中胰岛素水平异常升高，且远超C-P升高倍数，提示内源性胰岛素分泌与测定的具有免疫活性的胰岛素不一致。基因重组人胰岛素的免疫原性下降，IAA产生较少，多数IAA仅为低至中度水平，无临床意义，但高滴度抗体可引起低血糖。研究发现，组织相容性白细胞抗原HLA-DR4、HLA-B15、HLA-DR7基因型的个体易产生胰岛素抗体，但由于样本量过小，尚未在外源性胰岛素所致IAS中得到证实。在性别分布上男多于女，年龄、糖尿病分型、病程和 BMI 并没有发现明显的集中趋势。 IAA在使用外源性胰岛素患者中广泛存在，但临床上由于抗体与胰岛素的不规律结合和解离所导致的临床低血糖却极其少见。一项对T1DM和T2DM患者的荟萃分析表明，低血糖事件的发生与检测到的抗体水平无关。进一步的研究发现，采用Scatchard分型能将多克隆的IAA根据其与胰岛素的亲和力和结合容量分为2种类型，即低亲和力且高结合容量和高亲和力且低结合容量。前者可使胰岛素这类大分子结合在充分的剩余空间上，但结合力不紧密，易于解离，造成患者血糖的不稳定。