重症先天性高胰岛素血症-医联

主诉病史

患儿男孩，3个月4天。3个月前因为“反应差并抽搐2d”在郑州市儿童医院新生儿科住院治疗，入院后反复低血糖(微量血糖0.9～2.8mmol/L)，在血糖<2.6mmol/L时检测血胰岛素为13.52μIU/ml，C肽4.25 ng/ml，诊断为CHI，转至内分泌遗传代谢科，给予葡萄糖液持续输注，并先后服用二氮嗪、硝苯地平及皮下注射生长抑素等治疗，均无效。遂转至上海复旦儿科医院，行“胰腺大部切除术（胰腺切除95％～98％）”，术后仍反复出现低血糖，再次转至郑州市儿童医院内分泌科治疗。患儿系G1P1，孕足月剖腹产，体重3.6kg。生后母乳喂养至2个月半，现鼻饲奶喂养。家族中无同类病史。

查体辅查

体格检查：精神反应好，发育稍落后，会追视，会逗笑，竖头不稳，营养较差，体重5.1kg，身高60 cm，心肺腹部无异常，四肢肌力、肌张力正常。实验室检查：血糖2.6mmol/L；血气分析：pH值7.328，HCO3－13.1 mmol/L，剩余碱－11.6 mmol/L，乳酸5.5 mmol/L，提示轻度代谢性酸中毒伴乳酸性酸中毒；血生化：谷丙转氨酶(ALT)68.0 U/L，谷草转氨酶(AST)72.0 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)144.0 U/L，血氨83.0μmol/L(0～33μmol/L)，肾功能、心肌酶及血脂正常；甲状腺功能正常；血常规：红细胞计数(RBC)3.72×1012/L，血红蛋白(Hb)78g/L，余正常；头颅MRI：两侧顶叶白质异常信号；血尿遗传代谢筛查无异常；胰腺术后组织病理：为胰腺组织，胰岛数目增多，部分区胰岛体积增大；基因检测(金域检验)：未检测到钾离子内向整流通道蛋白J亚单位11号成员(KCNJ11)突变位点。入院诊断：先天性高胰岛素血症(胰腺大部切除术后)、肝损害、中度贫血。入院后予鼻饲喂养，每3小时1次，每次奶量从40ml增至85ml，并予硝苯地平、生长抑素、生长激素、生玉米淀粉、葡萄糖液体持续输注等多种方法治疗，仍反复发生低血糖(血糖0.7～3.9mmol/L)。

诊断处理

后查国内外文献并多次与家长沟通，征得家属同意后予西罗莫司治疗，起始剂量0.5 mg•m－2•d－1，每3天加量1次，逐渐加量至3 mg•m－2•d－1，分2次，1周监测1次血药浓度，使血药浓度维持在5～15 ng/ml，根据血糖情况逐渐减停静脉输注葡萄糖，同时逐渐减少生长抑素用量，于西罗莫司应用29d后停用高糖液体，出院继续服药治疗，定期门诊随访。现出院3个月，随访2次：第1次为出院20d后(患儿6个月20天)，体重7kg，身长63cm，空腹血糖5.17 mmol/L，肝肾功能正常，血脂正常，全血细胞数大致正常，西罗莫司血药浓度15.5ng/ml，西罗莫司用量0.5mg，bid(2.9 mg•m－2.d－1，分2次)；皮下注射奥曲肽0.33 mg，tid，食欲好转。第2次为出院2个月余后(患儿8个月20天)，体重8.5 kg，身长67 cm，奥曲肽减为0.17 mg，tid，空腹血糖4.88 mmol/L，血胰岛素6.2μIU/ml(4.03～23.46μIU/ml)，C肽1.87ng/ml(0.3～3.73ng/ml)，肝肾功能、血脂正常，Hb92g/L。西罗莫司血药浓度9.1ng/ml，药量调整为早1mg，晚0.25mg(早2.5mg/m2，晚0.63mg/m2)。随访期间发热2次，每次持续约1～2d，精神好、食欲好，会独坐。

随访讨论

先天性高胰岛素血症就临床表现、组织学、分子遗传学方面来说是一种异质性疾病，其最常见的组织学类型是弥散型(60％～70％的患者)和局灶型(30％～40％的患者)。遗传学分型则根据参与调控胰岛素分泌的关键基因突变决定。其中，ABCC8、KCNJ11、谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶(HADH)、单羧酸转运蛋白1(SLCl6A1)、肝细胞核因子4α(HNF4A)、解耦联蛋白2(UCP2)和肝细胞核因子1α(HNF1A)等基因的突变已确认与CHI有关，典型的弥散型CHI患者具有ABCC8或KCNJ11的纯合隐性或复合杂合基因突变，同样是ABCC8基因突变，由于突变位点不同，ATP敏感性钾离子通道的功能状态也不同，对二氮嗪的反应则有差异。一些ABCC8基因突变所致CHI对二氮嗪有一定反应，而另一些则反应很差或没有反应。本例患儿由于月龄小，临床标本采集困难，且由于患儿家庭经济因素，基因检测只检测了KCNJ11位点，但并未发现此基因位点突变。患儿对二氮嗪治疗无反应，结合组织病理学提示胰岛数目增多、部分区胰岛体积增大，虽未进行氟代多巴(F-DOPA)PET/CT检查，但胰腺大部切除术后仍反复发生低血糖，提示患儿属于弥散型病变，即重症CHI。