主诉 病史

由中国医师协会、中国医师协会肾脏内科医师分会主办的第十一届中国肾脏内科医师年会（CNA 2018）于2018年7月5日-8日在厦门国际会议中心顺利召开。来自国内外肾脏病领域的4000多名专家及同仁齐聚一堂，以“一带一路、规范培训、健康肾脏”为主题，共飨肾脏学界饕餮盛宴。  陈香美院士发表致辞 在本次专题会上，中国医师协会肾脏内科医师分会副会长林洪丽教授、复旦大学附属华山医院林善锬教授就肾脏病的研究进展发表了精彩演讲，主要内容如下：   林善锬教授：低氧与肾脏临床——新观点、新实践  林善锬教授   肾脏重量虽然仅占体重的0.9%，但却接受心脏1/5的搏出血量，而实际上肾脏仅能利用、接受18%的氧气。一方面，肾脏血流供应解剖特点严重影响氧的有效供应；另一方面，肾脏本身的功能以及对全身代谢调节需求可消耗大量的氧气，此外，肾脏参与代谢调节的神经体液因子亦可消耗大量的氧。肾脏本身的解剖结构特点以及功能需求使得其对氧的依赖性较大，肾脏组织处于低氧状态。   慢性肾脏病（CKD）实质上是一个严重的低氧疾病，如CKD贫血可导致氧输送异常，血管病变可引起血流到达不畅，间质纤维化可导致血液不易到达，此外，CKD肾单位减少，残余肾单位高灌注导致氧耗增加，而晚期尿毒素可直接干扰氧的利用。肾脏氧分压状态可通过血氧依赖标志性MRI（BOLD MRI）检测，利用BOLD MRI检测肾脏氧和水平可评估肾脏的病变程度、治疗效果以及进展和预后。   除肾损伤可导致低氧外，低氧本身亦可导致肾脏损伤，两者相互影响。2012年发表的一项研究，对15650例慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行分析，随访十年后发现之前无肾损伤的COPD患者肾功能损伤明显，提示低氧可引起肾损伤。[1] 另外有实验研究显示，肾脏损伤指标出现在低氧之后（肾损伤分子指标）。低氧后多能干细胞优先于病变出现，低氧通过对巨噬细胞多极性改变可启动炎症，免疫过程以及凝血异常。[2]   随着对低氧与肾脏病相关性认识的深入，研究发现，启动低氧诱导因子可以纠正CKD贫血，减轻多种肾脏疾病动物模型病变程度。对低氧诱导因子的研究，以及靶点药物的研发，在肾脏病的治疗方面具有较大前景。   林洪丽教授：肾性贫血不仅仅是EPO和铁缺乏  林洪丽教授   贫血是慢性肾脏病（CKD）患者的常见并发症，在我国透析前CKD患者贫血患病率约为52%，而透析患者则高达98.2%。[3] 虽然促红细胞生成素（EPO）和铁代谢是红细胞生成的两个关键性因素，但CKD贫血的发生机制却十分复杂，不仅涉及EPO和铁缺乏，还涵盖了多个器官。[4]   过去，透析患者贫血的治疗主要依赖于输血。1989年外源性EPO（rHuEPO）开始用于CKD贫血的治疗，开创了CKD贫血治疗新纪元——取代了简单的补充异源性红细胞，晋级为补充红细胞生成所需要的EPO和铁剂，不仅显著降低了患者的死亡率，还大大改善了患者的生活质量。[5]   然而，随着临床实践的积累，人们也发现了EPO的局限性，如超生理剂量EPO可引起高血压、动静脉内瘘狭窄、血栓栓塞的发生风险。[6] 此外，部分患者对EPO的治疗反应较差——主要由铁缺乏所致，补充铁剂可提高血红蛋白达标率，[7] 但亦具有一定的局限性。即使大范围应用红细胞生成刺激剂（ESA）和铁剂，临床上仍然有相当一部分病人血红蛋白无法达标。[8] 因此，肾性贫血的治疗面临两大困境：1）部分患者对EPO的反应较差，约10%的患者存在EPO低反应性，若给予超高剂量EPO升高血红蛋白，可增加心血管疾病和死亡发生风险。2）虽然补充铁剂可有效改善绝对铁缺乏，但大多数CKD患者合并炎症状态，尤其是营养不良的患者，常具有功能性铁缺乏，炎症在该过程中亦发挥重要作用 [7]。因此，肾性贫血的治疗，尤其是透析患者，需综合考虑多方面因素，不仅需考虑患者炎症抑制的情况还需考虑透析充分性。   近年来研究显示，低氧诱导因子（HIF）可调控EPO合成和铁代谢来促进红细胞生成。HIF 脯氨酸羟化酶（HIF-PH）在缺氧条件下，HIF-PH活性受抑制，激活HIF 信号通路。靶向作用于HIF-PH 的HIF 脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可模拟缺氧状态，在常氧状态下即可抑制HIF-PH，激活HIF信号通路，刺激内源性生理剂量的EPO产生（避免外源性超生理剂量EPO的缺点，如高血压、卒中、动静脉内瘘堵塞）；调节铁代谢（降低铁蛋白，促进铁的利用）；改善异常代谢（葡萄糖、酸中毒）等。   不同于ESA仅调控EPO通路，HIF-PHI可调节铁调素、转铁蛋白、转铁蛋白受体、EPO、EPO受体等相关因素，综合调控红细胞生成过程。[9] HIF靶点药物已成为CKD贫血治疗的新方向。目前，在研的HIF-PHI包括多种，如罗沙司他（Roxadustat）、Vadadustat、Daprodustat、Molidustat。   小结 低氧状态与肾脏损伤，二者相互影响，导致肾病进展。同时肾性贫血的发病机制复杂，且现有的治疗方法具有一定的局限性。低氧诱导因子的发现为肾脏病的治疗开启了新方向，针对低氧诱导因子靶点药物治疗CKD贫血以及其他相关病症的前景值得期待。