主诉 病史

患者男，59岁，全身反复出现红斑和风团6年，伴不规则发热（最高体温 < 39 ℃）和关节痛2个月。皮损24 h内可消退，消退后无色素沉着，伴有轻度瘙痒。2年前因阑尾炎行阑尾切除术，后皮疹逐渐加重，并伴有四肢肌肉酸痛，髋关节及膝关节酸痛。近2年体重降低5 kg。

查体 辅查

体检：贫血面容，浅表淋巴结及肝脾无肿大。全身可见泛发的红斑和风团，约累及体表面积的50%。

皮损组织病理检查：真皮浅层血管周围多数中性粒细胞浸润，未见明显血管病变。双髋关节及膝关节X线摄片未见明显异常。 实验室检查：血常规示白细胞13.97 × 109/L，血红蛋白96 g/L；红细胞沉降率136 mm/1 h，C反应蛋白75 mg/L；血清总IgE（1 596 kU/L）、IgG（20.4 g/L）、IgM（6 310 mg/L）升高。

诊断 处理

血清免疫固定电泳：IgM为κ型单克隆免疫球蛋白。骨髓检查：骨髓增生活跃。NLRP3基因的10对外显子测序分析发现，c.663：C > T：p.T221、c.732：G > A：p.A244A和c.786：A > G：p.R262R位点突变，但无相应氨基酸改变。 1972年法国皮肤科医生Liliane Schnitzler首次报导Schnitzler综合征。至今已有200多例Schnitzler综合征被相继报道，而国内仅报道3例。Schnitzler综合征主要临床特征是荨麻疹样皮疹，同时伴有骨和/或关节痛、淋巴结肿大和发热。该病与单克隆免疫球蛋白相关，特别是IgM型，也有IgG型（变异型Schnitzler 综合征）。什么情况应该怀疑Schnitzler 综合征？怎样建立Schnitzler 综合征的诊断？Schnitzler 综合征的患者应该怎样治疗及随访？

随访 讨论

1. 皮疹：所有患者反复出现荨麻疹样皮疹，大多数在躯干和四肢。呈玫瑰色或红色斑疹，或轻微隆起的丘疹或斑块，可伴轻度瘙痒。持续时间不超过24 h，发生的频率可变。压力和运动会加重皮疹。有时可以看到血管收缩痕迹和皮肤划痕症。血管性水肿不常见。皮肤活检应当取材于新发皮损，Strasbourg诊断标准将真皮中性粒细胞浸润作为一项次要诊断标准。最典型的皮肤表现是嗜中性荨麻疹性皮肤病，因血管周围和间质中性粒细胞浸润而命名，但没有血管炎和真皮水肿。轻度中性粒细胞浸润，尤其是汗腺周围提示本病。另一项组织病理发现是血管炎，20%的病例都有报道，由于重新评估发现并无血管壁的纤维坏死，所以血管炎的病理可能被过于重视。非常轻微的组织病理改变也被报道，如血管周围轻度单核细胞浸润。 2. 骨痛：骨骼检查对于诊断该病非常重要，因为骨痛不仅是重要的临床表现，也是诊断标准之一。临床上应该在没有出现骨和/或关节痛时就应当进行骨骼检查。一些患者因骨骼受累而确诊此病。最常受累的是髂骨、胫骨和股骨，也有其他骨骼受累的报道，如中轴骨和外周骨。影像检查无特异性，在其他疾病中也可出现，尤其是浸润性疾病（例如系统性肥大细胞增多症或非朗格汉斯组织细胞增多症）或发育不良性疾病（如骨质增生病或进行性骨干发育不良）。X线片通常表现为硬化性改变，但溶骨性改变也有报道。骨扫描显像作为检查之一，可以观察骨破坏的情况，表现为局部放射性示踪剂浓度增加。也可以进行MRI检查。Terpos等建议，VEGF水平、骨形成标志物-骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶（bALP）可能有助于鉴别诊断。骨显像的高锝摄取率提示了成骨细胞功能增强。这已通过增加的bALP和骨钙素证实，两者都由成骨细胞产生。另一方面，骨吸收标志物（sRANKL和CTX I型胶原交联肽）并未增加。IL-1和IL-6刺激了成骨细胞的功能，但IL-1β的增多如何导致骨形成的增加尚未明确。由于血管生成可以促进成骨，未治疗的患者VEGF水平较高，成功治疗后的患者VEGF水平显著下降。上述这些原因提示VEGF或许参与了Schnitzler 综合征的骨形成。 二、什么样的人应该被考虑诊断为Schnitzler 综合征呢？ 随着对Schnitzler 综合征的认识，其诊断标准也被修订。和Lipsker诊断标准相比，Strasbourg诊断标准更为详细具体，在临床中使用更广泛些（表1）。 表1 Schnitzler 综合征的Lipsker诊断标准（Medicine Baltimore, 2001, 80: 37-44.） 荨麻疹样皮疹和单克隆IgM以及至少2项以下标准：     发热     关节痛或关节炎     骨痛     可触及的淋巴结     肝脏或脾脏肿大     血沉增快     白细胞增多     骨骼形态学异常 表2 Schnitzler综合征的Strasbourg诊断标准（Allergy, 2013, 68: 562-568.） 必要标准     慢性荨麻疹样皮疹     单克隆IgM或IgG 次要标准     反复发热a     伴或不伴骨痛的骨髓异常b     皮肤活检提示真皮中性粒细胞浸润c     白细胞增多症和/或C反应蛋白升高d 明确诊断     2项必要标准和至少2项次要标准（IgM型）和3项次要标准（IgG型） 可能诊断     2项必要标准和至少1项次要标准（IgM型）和2项次要标准（IgG型） a：必须 > 38 ℃，否则无法解释。经常出现，但不是必要的，与皮疹同时出现；b：骨扫描现象评价，MRI或骨碱性磷酸酶升高；c：通常与“中性粒细胞浸润性荨麻疹性皮肤病”的描述一致(Medicine 2009;88:23–31)；没有纤维坏死和真皮水肿；d：中性粒细胞>10  109/L以及C反应蛋白> 30 mg/L 慢性或复发性荨麻疹样皮疹是本病的特征。同时伴有单克隆丙种球蛋白病则可诊断为本病。大于40岁的成年患者，有慢性荨麻疹和表3中任何一种症状，当其中一种症状出现时，在不知道既往病史的情况下，应当进行辅助检查，明确是否伴有单克隆丙种球蛋白病。 表3 什么情况下应当怀疑Schnitzler 综合征？ 成年患者伴有复发性荨麻疹样皮疹和任何下述症状或体征：     发热     疲劳，全身不适     淋巴结肿大，肝脏肿大，或脾肿大     白细胞增多和/或炎性标志物增多     单克隆丙种球蛋白病     皮肤活检发现中性粒细胞浸润 三、Schnitzler综合征的鉴别诊断 临床上诊断Schnitzler综合征前应当排除以下疾病（表4）   点击查看原图 四、Schnitzler综合征的治疗和随访 把确诊或疑似Schnitzl