异基因造血干细胞移植术后合并结核分枝杆菌感染病例一-医联

主诉病史

男，21岁，因“诊断重型再生障碍性贫血SAA-Ⅱ型”于2011年10月25日行亲缘间单倍体造血干细胞移植术。供者为其生母，HLA配型为4／6相合，血型为AB供B。预处理方案为改良BU／CY+ATG；预防移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)采用环孢素A(CyclosporinA，CSA)+霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)+短疗程甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)；供者外周血干细胞动员采用粒细胞刺激因子(G-CSF，日本麒麟公司产品)5µg/kg·d，皮下注射，至第5天采用美国COBE Spectra公司血细胞分离机进行分离单采，每次循环血量为1．2 L，经2次循环，单个核细胞计数为7.6×10∧8／kg，CD+34细胞计数为4.03×10∧6／kg。

查体辅查

移植术后15 d白细胞植活，术后23 d血小板植活，白细胞及血小板植活标准见文献，无急性GVHD发生，术后33 d患者出现发热、咳嗽，当时体温为37.9℃，无明显气喘、胸闷症状，血气分析及胸部CT检查无异常，次日采用实时荧光定量PCR技术检测血巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)DNA为4.18×10∧4拷贝／ml，诊断为血巨细胞病毒感染，更昔洛韦口服治疗后血CMV-DNA转阴。术后30 d骨穿检查示增生Ⅳ级，粒红系比例正常，全片见2个巨核细胞。染色体核型分析为完全女性核型，术后60 d血型抗体滴度检查示血型转为供者(AB)型，术后162 d患者出现局限胃肠型慢性GVHD，加大激素用量至0．5 mg／kg，治疗2 d病情控制，术后12个月停用所有免疫抑制剂，监测血常规正常。

诊断处理

于术后19个月患者出现咳嗽伴右侧胸痛、发热，体温38.2℃，以午后为著，无咯血，于2013年6月30日入院。胸部CT示右肺炎伴有胸腔积液，考虑肺炎，给予“头孢曲松+左氧氟沙星”，同时完善相关检查。血常规未见异常，行胸腔穿刺术抽取黄色胸腔积液200 ml送常规、生化、病理等检查。胸腔积液常规李凡他实验阳性，红细胞满视野，白细胞1800 ×10∧6／L，单核细胞占0.95。胸腔积液生化示白蛋白36.3 g／L，葡萄糖5.05 mmoL／L，腺苷脱氨酶42 U／L，明显高于正常。胸腔积液病理可见淋巴细胞、中性粒细胞及单核细胞。多次痰涂片未找到抗酸杆菌。2013年7月7日PPD强阳性，确诊为结核性胸膜炎。给予异烟肼+利福平+吡嗪酰胺3联治疗，患者体温恢复正常，临床症状缓解。原方案维持治疗9个月停药，期间监测血常规大致正常。随访至今，患者健康生存。

随访讨论

本学习病例来自中华结核和呼吸杂志，目前国内接受HSCT治疗的病例逐渐增多，MTB与CMV、肝炎病毒仍是三大主要威胁。欧洲39个国家4年的调查结果显示，HSCT后MTB感染率<1％；刘丽辉和陈虎等报道我国台湾350例进行HSCT的患者中8例(2.29％)感染MTB；Ip等调查了我国香港183例骨髓移植术后患者，其中10例(5.5％)感染MTB；而我国其他地区目前尚无相关研究报告。Yuen和Woo复习了1966--2000年报道的HSCT后MTB感染患者的临床特点，异体HSCT常见，HSCT后MTB感染是一种迟发感染，发病的中位时间为移植后6个月(11d至9年)，以肺结核为主(80％)，病死率为25％。HSCT后结核患者的临床症状与非移植患者类似，但由于HSCT后患者免疫力低下，常合并其他感染，结核症状多不典型，加上结核的诊断方法相对较少，同时MTB抗体、PPD试验等因为免疫力低下大部分患者无反应，故移植后结核的诊断比较困难，从出现临床症状到确诊的中位时间为46d(4～210d)，自体HSCT、异体HSCT后结核的诊断延迟无明显区别。与非移植患者相同，诊断结核的金标准是找到或培养出MTB，痰涂片找抗酸杆菌的阳性率只有16％。文献报道的病例大部分为培养阳性或发现抗酸杆菌，部分患者依靠典型的病理学表现诊断，部分通过试验性治疗有效而诊断。确诊后应给予标准的3联方案(异炯肼、利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇)或4联方案(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇)，大部分疗效较好。随着耐药MTB的增加，Yuen和Woo建议参考免疫功能不全患者的治疗方案，疗程1年，前半年用4联方案治疗，后半年用2～3联方案。抗结核药物的最常见不良反应是肝脏毒性，极少数患者可出现血小板下降，大部分患者可耐受，不能耐受的患者可换用其他抗结核药物。部分患者不能耐受口服抗结核药物，可换用静脉抗结核药物直到可以耐受口服药。治疗停止后无复发，提示在免疫恢复后无需二次预防。但因药物毒副作用、患者耐受性、抗结核药物与免疫抑制剂相互作用等因素制约，需要根据患者的具体情况拟定个体用药方案和用药时间，才能进一步提高总体生存率。