血的教训：氯氮平与环丙沙星联用后死亡-医联

主诉病史

X小姐，28岁，白人，体型肥胖（81.8 kg, BMI 39kg/m^2），罹患严重智力残疾，曾出现与精神分裂症表现相一致的行为紊乱。不吸烟。在尝试多种抗精神病药治疗失败后，2009-2012年间，患者维持使用氯氮平口崩片（100mg BID），安非他酮缓释剂型（150mg qam），艾司西酞普兰（10mg qam），N-乙酰半胱氨酸（1200mg BID）及美金刚（10mg BID）治疗。此外，患者还使用左旋甲状腺素片治疗甲减，法莫替丁治疗胃食管反流，鱼油及阿司匹林改善血脂异常，氟替卡松治疗季节性过敏。死亡前3天，患者两次无明显诱因出现头晕，被照料人员发现后送至急诊。患者本人言语能力受限，据照料人员报告称，近期患者的用药及生活习惯较前并无改变。体格检查提示心率124次/分，呼吸18次/分，体温、血压及血氧饱和度正常。患者本人不配合实验室及放射检查，遂离院回家，医嘱劳拉西泮1mg，每6小时服用一次。第二天中午，患者状况恢复如常，并配合接受了门诊实验室检查。结果显示，白细胞14.7×10^9/L，中性粒细胞比例84.1%；空腹血糖179mg/dL，肌酐1.5mg/dL，CO2 16mmol/L；电解质、血钙、肝功及渗透压等未见异常。尿常规提示每高倍视野可见白细胞3-4个，可查及细菌。基于上述结果，诊断泌尿道感染，当晚医嘱环丙沙星500mg BID。 2天后的晚上10点左右，患者晕倒，即刻呼叫急诊及开展心肺复苏，送往急诊室后当晚11点宣布死亡。次日上午9:14分进行的尸检并未发现主要器官（心脏、肝、肾、肺）病变线索。经检测，氯氮平血药浓度达2900ng/mL，而肝脏样本更是高达24,300 ng/mL。死因：急性药物（氯氮平）中毒。

随访讨论

FDA对细胞色素P450酶系强/中/弱抑制剂的定义如下表：值得注意的是，本例患者的氯氮平血药浓度于死亡后测定；事实上，氯氮平等亲脂性抗精神病药在死亡个体内可发生重新分布，这一因素须加以考虑。1998年，研究者首次发现，个体死亡后奥氮平在心脏及胆汁中的比例远高于胃部；2003年，研究者针对一例氯氮平患者的死亡后血药浓度产生了疑问：该患者氯氮平剂量稳定在350mg/d，且在死亡前24小时内拒绝服药，但死后心脏样本内的氯氮平血药浓度高达4500ng/mL。本例患者死于医院，且尸检在死亡后10小时内即得以进行，故氯氮平于死亡后重新分布的影响已被压缩至较低限度。尽管如此，患者肝脏样本内的氯氮平水平仍是股静脉血样的8倍，可见这一再分布过程的迅速。既往有证据显示，股静脉血样的氯氮平水平可于死亡后升高50%；我们可以推测，患者死前氯氮平血药浓度最低为1933ng/mL。鉴于患者不能控制自己的服药安排，没有藏药史，用药依从性好，因此基本能够确定，其骤升的血药浓度与2天前开始使用的CYP1A2强抑制剂环丙沙星有关。那么从数值上看，环丙沙星究竟导致氯氮平血药浓度上升了多少呢？通过使用Rostami-Hodjegan及其同事基于4963例样本所开发的公式，在没有使用安非他酮时，氯氮平的血药浓度为262ng/mL。由于CYP2D6在氯氮平第1相代谢中扮演的是次要角色，CYP2D6强抑制剂可导致氯氮平水平升高40-70%；若使用70%的上限，患者联用安非他酮后的氯氮平血药浓度为445ng/mL。基于上文得出的死亡前氯氮平血药浓度（1933ng/mL），可见联用环丙沙星后，患者的氯氮平血药浓度升高至原来的4.5倍以上。这一幅度导致了患者的死亡，也与先前所报道的氟伏沙明相仿。