主诉 病史

1 病史 患儿，女，3 d，以“反应差、气促 1 d，加重伴抽搐半天”入院。 入院前 1 天出现不吃、不哭、不动，伴气促，无发热、吐奶、腹胀等。之后症状加重，伴发热、呼吸不规则，并出现抽搐，表现为双上肢肌张力高并划船样动作，当地医院给予无创呼吸机辅助通气、抗感染、苯巴比妥止惊等治疗，患儿仍有阵发性肌张力增高及气促表现，遂予气管插管、复苏囊正压通气下转入华西第二医院。 患儿系 G2P2，孕 39 周剖宫产娩出，出生体质量 3500 g，Apgar 评分、羊水情况不详，有脐带绕颈。否认胎膜早破、生后抢救史。生后 24 h 内已解大小便。 母亲 29 岁，孕期健康；哥哥 7 岁，体健。父母非近亲结婚，否认家族遗传疾病史。 2 体格检查 体温 38 ℃，心率 192 次/min，呼吸 70 次/min，血压 94/52 mmHg，体质量 3040 g。气管插管、复苏囊正压通气下抱入病房，昏迷状，全身皮肤中度黄染，双肺呼吸音粗，闻及粗湿啰音；心腹检查未见异常；四肢肌张力低，原始反射未引出。患儿胃管及气道内有血性液体。 3 辅助检查 血常规及血气分析大致正常。 尿常规： 蛋白 ++ 隐血 ++ 肝功能： AST203 U/L 总胆红素 234 μmol/L 非结合胆红素 234 μmol/L 肌酐 104 μmol/L 随机血糖 2.01 mmol/L 电解质： 血钠 153.8 mmol/L 钾 5.44 mmol/L 氯 114.2 mmol/L 总钙 2.07 mmol/L。 血凝： 凝血酶原时间 16.8 s 活化部分凝血酶原时间 39.2 s D 二聚体 2.16 mg/L 纤维蛋白原 151 mg/dL 纤维蛋白原降解产物 7.1 μg/mL 抗凝血酶 III 50% 胸片：新生儿肺炎，右肺上叶肺不张。 4 诊疗经过 入院后予呼吸机辅助通气，禁食，止惊、抗感染、对症支持治疗。痰涂片、痰培养、血培养及脑脊液检查未见异常。经治疗患儿病情较前好转，未再抽搐，遂逐渐撤呼吸机、恢复经口喂养。患儿喂养困难，出现呕吐、抽搐、气促、呼吸困难、精神反应差，病情进行性加重，期间多次查血气分析均提示呼吸性碱中毒或呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒，血氨 > 500 μmol/L。头颅磁共振（MRI）示双侧大脑半球深部白质、部分皮层下白质及双侧尾状核、背侧丘脑、小脑半球广泛异常改变，考虑遗传代谢性脑白质病可能性大；双侧侧脑室室管膜囊肿（图 1）。进一步由上海市儿童医院完成血串联质谱示瓜氨酸 2.57 μmol/L，尿气相质谱分析未见明显异常。考虑患儿存在尿素循环障碍疾病，予禁食、停用氨基酸及脂肪乳，并积极降氨治疗。但患儿病情进展迅速，出现休克及昏迷等表现，家属放弃治疗，出院后死亡。 图 1 患儿生后 18 d 头部 MRI 注：a、b 为轴位 T1 加权像呈低信号； c、d、e 为轴位 T2 加权像呈高信号； f 为 FLAIR 成像呈高信号； g 为弥散加权成像（DWI）呈高信号； h 为矢状位 T1 加权像呈低信号 患儿住院期间经家属知情同意采集 EDTA 抗凝血 5 mL 送至北京德易东方转化医学研究中心行基因分析。外周血基因组 DNA 提取后进行 PCR 扩增，使用 Hiseq 2500 高通量模式进行 PE 100 测序。与标准序列比较，发现患儿 CPS1 基因两处杂合突变（图 2），分别为第 20 号外显子 c.2407C>G (p.803, R>G) 及第 4 号外显子 C.323G>A (p.108, G>E)。结合以上临床表现、实验室检查、影像学检查及基因分析结果证实为 CPS1D。 图 2 患儿基因检测结果 5 最终诊断 甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症（CPS1D）。 6 讨论 CPS1D 的临床表现主要与高氨血症导致的神经功能障碍有关，临床表现的严重程度取决于酶活性缺陷的程度。根据发病年龄、临床表现及酶活力降低的程度分为两个独立表型：新生儿型和迟发型。新生儿型出生时通常表现正常，随着喂养的建立开始出现症状如喂养困难、呕吐、嗜睡、低肌张力、低体温、抽搐、昏迷及呼吸暂停等，病情进展迅速，病死率高。迟发型见于各年龄阶段，临床表现轻重不等，发病可为间歇性，可因病毒感染或高蛋白饮食等诱发。由于该病发病罕见、症状无特异性、临床极易误诊。马来西亚报道的 6 例新生儿型 CPS1D 在发病早期均诊断为感染。本例患儿生后 2 d 起病，系新生儿型，以不吃、不哭、不动、气促、抽搐等非特异表现起病，最初亦考虑为感染性疾病，但患儿各项感染相关检查如血培养、脑脊液检查等均未提示异常，抗感染治疗效果不佳，且在恢复喂养后病情进展迅速，头颅 MRI 提示广泛脑白质病变，血氨显著增高，血氨基酸分析提示瓜氨酸明显低下，故考虑尿素循环障碍疾病可能，最终经基因检测确诊 CPS1D。值得注意的是本例患儿入院后予禁食、抗感染等治疗后病情一度好转，但再次开始进食后病情进行性加重，考虑与蛋白质摄入增加导致体内氨产生增多所致。多次查血气分析均提示呼吸性碱中毒，可能与高血氨刺激呼吸中枢直接或间接导致通气过度所致。 国内外关于新生儿型 CPS1D 头颅 MRI 报道甚少。国外曾有报道 1 例男性患儿，生后 7 d 发病，以喂养困难、嗜睡及意识障碍为主要表现，18 个月头颅 MRI 表现为脑白质、苍白球、豆状核及胼胝体均有萎缩，侧脑室周围白质、皮质下白质、基底节及尾状核 T2 加权呈高信号影。国内 1 例生后 1 d 发病，以喂养困难、频繁抽搐及呼吸暂停为主要表现，发病早期头颅 MRI 示双侧额顶枕叶皮层下白质及胼胝体呈稍长 T1 长 T2 异常信号，双侧基底节区可见稍短 T1 稍短 T2 异常信号。本例患儿生后 18 d 时头颅 MRI 表现为双侧大脑半球深部白质、部分皮层下白质及双侧尾状核、背侧丘脑、小脑半球广泛异常改变。综上考虑，CPS1D 头颅 MRI 可能以脑白质病变为主，晚期会出现脑萎缩。本例患儿病情重且进展迅速可能与脑白质病变范围广泛相关。 尿素循环的功能是将有毒的氨转化为无毒的尿素排出体外，此循环从鸟氨酸开始，通过逐步加入基团而将其转变成精氨酸，最后精氨酸水解成鸟氨酸和尿素，尿素排出体外，而鸟氨酸再进入下一个循环。氨甲酰磷酸合成酶 I（carbamoyl phosphate synthetase I，CPS1）是氨进入尿素循环第一步反应的关键酶，催化 NH3、CO2 与 2 分子的 ATP 合成氨甲酰磷酸，进而与鸟氨酸结合生成瓜氨酸开启尿素循环，当该酶缺乏时将导致尿素循环障碍及该循环中下游产物的消耗，尤其是瓜氨酸，因此 CPS1D 患者血氨浓度常明显增高，血浆瓜氨酸及精氨酸浓度常减低，以瓜氨酸为著。尿素循环是清除体内氨的主要途径，维持血中氨在极低浓度，而氨在血液中主要以谷氨酰胺、丙氨酸形式运输，CPS1D 因引起血氨增高可导致血浆谷氨酰胺、丙氨酸浓度增高。此外，氨甲酰磷酸合成酶参与嘧啶核苷酸的合成，其中间产物是乳清酸，因此 CPS1D 可引起尿乳清酸浓度降低。本例患儿血氨显著增高，血瓜氨酸降低，符合 GPS1D 表现。值得注意的是，N-乙酰谷氨酸（N-acetyl-L-glutamate，NAG）为 GPS1 的变构激活剂，N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（N-acetylglutamate synthetase deficiency，NAGSD）也存在上述表现，故临床上与 CPS1D 很难区分，鉴别主要依赖酶学或基因检测。 CPS1D 致病基因 CPS1 基因位于 2 号染色体长臂（2q35），包含有 4500 个编码核苷酸及 38 个外显子和 37 个内含子。已报道该基因位点 222 种导致 CSP1D 碱基对突变形式只有大约 10% 的突变重复出现在非血缘关系的患者，主要影响 CpG 二核苷酸序列，其余突变均为个体化突变，近几年来仍不断发现未见报道的突变形式，可见 CPS1D 的致病突变形式的数量繁多，由于大部分突变均为个体化突变，使得诊断复杂化。本例患儿基因检测发现 c.2407C>G (p.Arg803Gly) 错义突变，即翻译蛋白中第 803 位氨基酸残基由精氨酸变为甘氨酸。日本及马来西亚均曾报道过相同突变的 CSP1D 患者，经研究证实 Arg803 在不同种族之间高度保守。此外，本例患儿的另一个 CPS1 基因突变 C.323G>A (p.Gly108Glu)，即翻译蛋白第108 位氨基酸残基由甘氨酸变为谷氨酸，是一个新发现的突变，尚未见报道，目前尚不能确定是否为致病突变。遗憾的是患儿父母拒绝行进一步的基因验证分析。由于 CPS1D 个体化突变多，可能此突变又是一个新发现的个体突变，也有可能为我国人群常有的、独特的致病突变，因我国尚未报道相关 CPS1D 患者基因突变，需待更多的 CPS1D 患者基因变异分析。 CPS1D 确诊依赖于酶学分析及基因诊断，目前的治疗措施主要是降低血氨水平，包括限制或低蛋白饮食，口服 L-精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠等药物降氨治疗，血氨显著升高时可选择血液或腹膜透析治疗，病情稳定后可考虑肝移植术。NAGSD 已经使用 NAG 类似物孤儿药 N-氨基甲酰-L-谷氨酸（N-carbamoyl-L-glutamate，NCG）取得了成功的治疗，理论上 NAG 作为 CPS1 的变构激活剂，应用于部分 CPS1 缺乏的患儿可提高其尿素产生，降低血氨，目前国外已经有学者做过类似的临床研究，取得一定的效果，但仍需更多的临床证据证实。新生儿型 CPS1D 预后较差，病死率高，据 CPS1D 随访报道来看，目前新生儿型存活的最大年龄为 6 岁半，存活患儿大都有不同程度精神运动发育迟滞。 目前国内外报道的较多的是散发病例，国内仅报道 2 例，主要是因为该病本就罕见，临床认识不足，且往往起病急，病情进展迅速，临床症状不典型，常常尚未确诊患儿已经死亡。本例患儿的诊断提示，对出生时正常，建立喂养后出现不明原因喂养困难、抽搐及意识障碍等，血气分析提示呼吸性碱中毒，在感染不能完全解释的情况下应尽快完善血氨检查，若血氨水平明显增高，应考虑先天性尿素循环障碍，行头部 MRI 检查以评价脑损伤程度，尽早行血、尿氨基酸分析及基因分析，以达到早诊断、早治疗目的，有利于降低病死率、改善预后。 摘自《临床儿科杂志》