16月幼儿戈谢病一例-医联

主诉病史

患儿男性，16个月，因间断发热3月余入院。3个月前开始发热，热峰39.0°C，热型不规则，在当地抗感染治疗2个月，仍间断高热，后至北京某医院查EB病毒IgG、IgM均阳性，查骨髓见吞噬细胞，吞噬细胞内可见血细胞，考虑为“嗜血细胞综合征”并给于丙球15g，更昔洛韦抗病毒2周，仍有低热，期间未诉腹痛，四肢及关节痛，无癫痫发作。

查体辅查

查体：神志清，精神反应差，轻度贫血貌，全身皮肤可见散在丘疹，暗红色，中间有凸起，形态不规则，结膜眼睑稍苍白，腹隆起，肝脏右肋下5.0cm，脾脏大：1线7.0cm，2线10.0cm，3线3.0cm，质硬，表面光滑无触痛。WBC 4.5×10^9/L， HB96g/L， PLT 82×10^9/L，RBC3.38×10^12/L，分类L0.63、N0.43、M0.04，凝血四项：PT 7.9s，TT 15.6s，APTT 40.7s，Fbg2.62g/L，肝功能：TBIL 5.6mmol/L，DBIL 2.1mmol/L，ALT 68U/L，AST 67U/L，ADA 106.1U/L，PA164mg/L，血脂：TG 1.19mmol/L，CHOL 3.57mmol/L。腹部彩超示：肝脾大。行骨髓穿刺时明显感到骨质疏松，骨髓涂片：细胞增生减低，粒：红=0.4 ：1，全镜巨核细胞16个，可见散在血小板分布，全镜易见戈谢病细胞，该类细胞体积较大，直径12〜70μm。圆形或椭圆形，有一个或多个偏心的核，胞浆丰富，染色质粗块状，无核仁，浆灰蓝色，呈葱皮样排列。2012年3月行脾切除术，病理活检：见到大量戈谢病细胞。

诊断处理

后在北京市儿童医院经外周血白细胞中的葡萄糖苷酷酶活性测定，确诊为戈谢病。

随访讨论

讨论：研究已证实戈谢病患者的葡萄糖脑苷脂酶基因位于染色体lq21，基因突变约300种，突变比例及类型与种族相关，其基因型与临床表型无确定关系。戈谢病的发病率在不同种族间有很大差异。GC缺陷引起鞘脂代谢异常，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞的溶酶体中蓄积形成典型戈谢细胞，出现贫血、血小板减少、肝脾大、骨损害、抽搐等临床表现。是否合并神经系统受累戈谢病分为3型。1型：最常见，不伴原发性中枢神经系统受累表现。儿童期发病。症状轻重差异很大，表现为肝脾肿大，以脾肿大显著，多伴脾功能亢进。主要血液学改变为血红蛋白水平下降、血小板计数减低，可伴有凝血功能异常。患者可有面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多，甚至有危及生命的出血现象。多数伴骨骼受累。X线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松。儿童患者可有生长发育迟缓。部分患者存在间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等肺部改变。此外，患者还可有糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。 II型和III型：患者除有与I型表现外，均有神经系统受累。II型婴儿期发病，有迅速进展的癫痫发作、角弓反张等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，2岁前死亡。III型为慢性神经病变型，早期表现同I型，逐渐出现神经系统表现，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、头后仰、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。患者的脑电图、脑干听觉诱发电位、头颅MRI检查可见异常改变。戈谢病的临床分型是较复杂的过程。近年来又有些不典型病例报道。如围生期致死型，表现为水肿胎儿、先天性鱼鳞病样皮肤；心血管型，表现为心脏瓣膜钙化；以及肌阵挛性癫痫，帕金森综合征。若临床中出现不明原因的贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨痛等表现，及骨髓涂片发现戈谢细胞时，查血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低（<正常值的30%）时，可确诊戈谢病。经葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊戈谢病后，需对患者进行全面、可重复的治疗前临床评估，从而对疾病风险、确定个体化治疗剂量和治疗目标、监测治疗效果做准备。病初贫血者给予补充维生素及铁剂，预防继发感染，对症输注红细胞及血小板支持治疗。骨骼病变时给予止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等，间期辅以钙剂及磷酸盐治疗骨质疏松。脾功能亢进者年龄在4岁以上可行脾脏切除。脾脏切除后可显著改善脾功能亢进诱发的贫血和出血，但骨痛、肝脏肿大等仍继续进展，同时也加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，提升严重感染的机会，导致患者死于各种合并症。即使是I型病例，尽管生存期较长，但生长发育极端落后，骨骼损害严重时，生活质量明显下降。以上属非特异性治疗。酶替代治疗方法（enzyme replacement therapy， ERT）特异性地补充患者体内缺乏的酶，加速葡萄糖脑苷脂的代谢。研究发现，以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶注射用伊米苷酶（Imiglucerase），进行戈谢病的ERT治疗。伊米苷酶可明显改善I型戈谢病患者的症状及体征，维持正常生长发育，提高生活质量。伊米苷酶需终生用药。伊米苷酶治疗应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行风险评估，筛选伊米苷酶ERT治疗的剂量。近年来，戈谢病的其他治疗方法如底物减少疗法、分子伴侣疗法、干细胞移植治疗、基因治疗等正在研究中。本病误诊率较高。临床大多因为患儿贫血、肝脾大到一定程度后行骨髓穿刺活检才发现戈谢细胞。在我国目前的条件下，骨髓细胞学检查仍是简便可行的初筛方法。但有些其他疾病如慢性粒细胞白血病、血小板减少性紫癜和一些结缔组织病的骨髓片中偶见类戈谢细胞，临床应加以鉴别。因此确诊GD需进行β-葡萄糖脑苷脂酶活性测定。在完善上述检查之前，需与骨结核、郎格罕细胞组织细胞病、骨恶性肿瘤（神经母细胞瘤骨转移浸润）、白血病骨骼浸润、骨髓炎、多骨性骨纤维异常增殖症等相鉴别。