主诉 病史

青少年的成年起病型糖尿病(MODY)是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病，主要是由于葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能障碍所致，B细胞功能常随着病程的延长而逐渐衰退，胰岛素抵抗不是致病原因。MODY的发病年龄通常小于25岁，发病初期不需胰岛素治疗，且不存在自身免疫。至今已报道13种MODY亚型。其中MODY5是由肝细胞核因子1β(HNF—1β)突变引起。MODY5的典型特征为同时存在肾囊肿及糖尿病，又称为肾囊肿-糖尿病综合征(renal cysts and diabetes syndrome，RCAD综合征)。本文报道一例伴肾脏多发囊肿及胰腺发育异常的青年糖尿病患者，对其临床表现及诊断思路进行总结。 一、病例资料 男性，17岁，身高150 cm，体重35 kg(体质指数BMI=15.56 kg／m2)。因“发现血糖升高伴肾功能不全1年余”入院。 否认肾脏疾病及糖尿病家族遗传史。

查体 辅查

查体：血压90／60mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，方颅，胸廓向前凸出，肋骨呈串珠样，走路时双腿呈外八字。 实验室检查：血糖升高，C肽分泌曲线(表1)示空腹c肽水平略升高，进餐后升高不明显。糖化血红蛋白(HbAIC)11.3％，糖尿病自身抗体(抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体、抗酪氨酸磷酸酶抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体)阴性。血清电解质均降低(表2)，血清肌酐、尿酸、肝功转氨酶、碱性磷酸酶、血清甲状旁腺素(PTH)均升高(表2)。轻度蛋白尿(24 h尿蛋白定量0.74 g／24 h)，低比重尿。24 h尿电解质：24 h尿钙10.5 mmol／L，24 h尿钾27.6 mmol／L，24 h尿磷1.8 mmol／L，24 h尿氯85.8 mmol／L，24 h尿钠116.6 mmol／L。 促黄体激素11.780 U／L(参考范围：1.24-8.62 U／L)，促甲状腺素6.35mU／L(O.27-4.20 mU／L)，促卵泡刺激素25.450 U／L(1.27-19.26 U／L)，泌乳素324.93 mU／L(55.97-278.36 mU／L)，生长激素1.517μg／L(0.003～0.971μg／L)，孕酮、睾酮、雌二醇正常。眼部检查：白内障。 甲状腺、甲状旁腺彩超及垂体磁共振成像(MRI)未见异常。腹部增强CT(图1)：胰腺形态欠规整，胰体尾部体积略小。双肾略小，其内可见多个小类圆形低密度影，大小约0.3—0.7 cm，未见强化；双侧肾盏内可见点状高密度影，约0.3 cm大小；双肾盂及中上段输尿管略扩张，其内未见明确异常密度影。肾组织病理：光镜：穿刺肾组织见肾小球12个，肾小球毛细血管襻开放尚好，系膜细胞和系膜基质弥漫轻度增生，部分肾小球体积增大，肾小囊间隙变小。肾小管上皮细胞轻度空泡变性，小灶状肾小管轻微萎缩，部分小管轻度扩张，l肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴轻度纤维化。免疫荧光：免疫球蛋白和补体均为阴性(图2)。电镜(图3)：肾小球上皮细胞足突节段性融合，未见电子致密物。肾小管、肾间质无特殊病变。本病例来自中华糖尿病杂志

诊断 处理

先证者家系特点(表2)：经口服葡萄糖耐量试验结果显示，患者母亲为糖尿病(空腹血糖7．34 mmollL，服75 g糖粉后2 h血糖15.30 mmol／L)，姐姐为空腹血糖受损(空腹血糖6.34 mmol／L，服75 g糖粉后2 h血糖7.13 mmol／L)，父亲血糖正常。随后我们对患者家系部分成员进行检测，未见异常。

随访 讨论

该病例特点： (1)发病年龄<25岁。 (2)糖尿病及肾脏疾病同时被发现。 (3)糖尿病情况：无自发酮症倾向，糖尿病自身抗体阴性，胰岛B细胞储备功能差。 (4)肾脏情况：双肾多发囊肿，大部分位于皮髓质交界处，大小约0.3～0.7 cm，双肾盂、中上段输尿管扩张，伴有肾功能异常。 (5)胰腺情况：胰腺体尾部略小。 (6)其他表现：生长发育迟缓、佝偻病体征、白内障、肝功异常、电解质紊乱。 (7)家族史：母亲为糖尿病，姐姐为空腹血糖受损，父亲血糖正常。 综合以上资料，考虑该患者为MODY5，已将患者及其家系成员血样送至医院基因检测，结果是否有HNF-1β杂合性突变，本病例一直未有结果。 先证者存在方颅、肋骨串珠、走路时双腿呈外八字等佝偻病体征，结合患者血清电解质、肾功能及影像学和肾脏病理变化，追溯其原因可能为先天性肾髓质多发囊肿引起肾小管重吸收功能减弱，导致体内多种离子的排出增多，而其中主要为钙、磷代谢的异常，长期钙的丢失影响骨沉着，从而导致佝偻病。而先证者糖尿病发病年龄较早，存在胰腺先天发育不良，不能除外胰腺的发育异常与基因突变相关，抑或基因突变与胰腺发育异常均为其早发糖尿病的独立原因。 临床上糖尿病合并脏器囊肿者并不少见，以肾囊肿居多，但对于合并肾髓质多发囊肿同时有糖尿病家族史者，应首先考虑MODY5的可能性。HNF-1β基因突变是导致MODY5发病的原因。HNF是调节肝脏内基因特异性表达的一类转录因子，对于调节糖脂代谢起着重要作用。动物试验表明，HNF-1β对于鼠的胚胎的肾脏发育十分重要。HNF-1β分布广泛，可在肾脏、肝脏、胰腺、胆囊管、生殖器官、甲状腺以及胃肠道等部位表达，但不存在于心脏、肾上腺及肢体中，故它的突变可能导致多个脏器发育或功能异常，尤其表现在肾脏、肝脏及胰腺中。同时，由于HNF-1β对GLUT-2、PKL及胰岛素基因有转录激活作用，所以它的基因突变会导致上述基因转录减少，从而损伤胰岛素的分泌功能。人类HNF-1β突变会引起早发糖尿病，且与肾脏发育不良、肾小球囊性肾病、胰腺萎缩、肝功能异常、生殖器官异常等有关。 MODY5的主要特征表现为肾囊肿和糖尿病，可伴有非糖尿病性肾病，女性患者还可能出现生殖系统发育异常。目前，国内外学者对MODY5病例有所报道，但MODY5患者同时存在胰腺发育异常的病例鲜有报道。2012年，等报道了一例MODY5的病例，先证者同时合并胰腺头部发育不全、左肾肾盂积水及有肾发育不良，经基因检测证实为HNF-1β杂合性突变。