主诉 病史

患者女，45岁，农民。因“口干5年余，眼干1年，进行性肢体麻木、无力近1个月”于2014年2月27日入院。患者自5年前出现口干，进干食需饮水送服。1年前出现夜间眼睛干涩。2013年7月出现纳差、呕吐胃内容物、排气排便停止，自述当地查腹平片后诊为“ss，不全肠梗阻”，予补液、抗感染、抑酸及口服泼尼松30 mg/d治疗，症状渐好转，2013年lO月起激素每周减5 mg，减至5mg/d自行停药。 2014年2月1日出现右肩刺痛、麻木，持续2 min后自行好转，后反复发作，2月6日出现左腰部灼热感，2月8日起出现左大腿前侧皮肤麻木感，2月1l日出现右小腿及足无力，曾摔倒，右肩、左腰症状略好转，反复有胸前皮肤刺痛感，伴排便减少、头晕、呃逆。 外院查血抗SSA抗体(++)，抗Ro-52抗体(++)，抗SSB抗体(++)，血IgG 22.48 g／L，CRP 33.74 mg／L，ESR 57 mm／1 h，头MRI：双侧额叶局限性脱髓鞘改变，第四脑室后部异常信号，见图1。后风湿免疫科就诊，考虑SS中枢神经系统受累，自2月25日起予静脉甲泼尼龙1g/d冲击治疗3 d，并查胸椎MRI可见T1-2水平长T1长T2异常信号，腰椎MRI正常，见图2。予补液、抑酸治疗，右下肢无力部分好转并收入院。

查体 辅查

入院查体：双眼可见水平眼震，右下肢近端及远端肌力Ⅱ级，左侧双乳腺连线至足部针刺觉减退，右侧乳腺连线至腰部针刺觉减退，右膝以下至足部、鞍区针刺觉减退，腹壁反射消失，右侧踝阵挛(+)，双侧巴宾斯基征(+)。 入院后查：动脉血气：pH 7.402，K+3.8 mmol/L，Na+140 mmol/L，C1-105 mmol/L，HCO3-23.7 mmol/L；尿蛋白定量(24 h)0.18 g；C3 1.041 g／L，C4 0.109 g／L；ESR 34 mm／1 h(参考值0-20 mm／1 h)，hsCRP 0.61 mg／L；ANA(斑点型)1：1280(+)，双扩散法抗SSA抗体1：4(+)，抗SSB抗体1：4(+)，抗dsDNA抗体、ANCA、ACL、LA、Coombs(-)；β2GPI 23 RU/ml (参考值<20 RU／mL)；血NMO—IgG：(+)，血抗神经节苷脂抗体GMl(-)。肌电图：正常。脑电图：轻度不正常。脑脊液压力80 mmH20，脑脊液白细胞总数5xl06／L，单核100％；脑脊液蛋白0.50 g／L (参考值0.15-0.45 g／L)，葡萄糖4.4 mmol／L，氯化物128 mmol／L，未见激活淋巴细胞；脑脊液及血抗水通道蛋白-4(AQP-4)抗体均为弱阳性。口腔科会诊：涎流率0，腮腺造影示分支导管部分扩张，末梢导管小球状扩张，排空功能延长，唇腺活检可见灶性淋巴细胞浸润。眼科会诊：Schimer试验3 mm，5 mm，双BUT>10 s，角膜染色及眼底正常，考虑符合干眼症，无视神经炎表现。诊断pSS，中枢神经系统受累明确，治疗方面：完成激素冲击后静脉甲泼尼龙减为80 mg／d，自3月7日更换为口服泼尼松60 mg／d，后每2周减5 mg，自3月12日起予以隔日静脉环磷酰胺0.2 g。先后予3次鞘内注射(10 mg地塞米松+10 mg甲氨蝶呤)。

诊断 处理

患者自入院后即有反复颈部、双上肢肌肉抽动伴痉挛性痛，伴呃逆、呕吐，加用卡马西平及巴氯芬控制症状。3月25日复查MRI：胸1-2椎体水平脊髓较前变细，其内稍长T1模糊长T2信号，较前减少。四脑室后部、双额叶、左顶叶皮层下少许点片状异常信号，基本同前。结合神经内科会诊意见，诊断为pSS合并视神经脊髓炎谱系疾病，其中第四脑室后部病变可部分解释其反复呃逆、呕吐症状，病程可呈反复发作，预后欠佳。后辅助患者物理康复治疗，患者右下肢肌力恢复至Ⅳ级，仍遗留间断头晕、呃逆、呕吐，需灌肠辅助排便。 出院诊断：pSS合并视神经脊髓炎谱系疾病。pSS是主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，临床上除有涎腺及泪腺受累引起口干、眼干外，也可有腺体外多系统病变表现。其中神经系统病变可以累及外周或中枢神经系统，表现为脑局灶性病变、亚急性或急性脑病、无菌性脑膜脑炎、心理和认知障碍、急性横贯性脊髓炎及多发性单神经病等。而其中累及中枢神经系统者，病程早期可自然缓解，后趋于反复发作、多灶性和慢性进展，反复发作后可遗留严重功能障碍，预后差。 视神经脊髓炎(NMO)的突出临床表现是有同时或先后出现的反复发作的视神经炎和急性横贯性脊髓炎，其诊断标准多采用2006年Wingerchuk的更新标准，其中外周血AQP-4抗体被认为是NMO诊断中一条重要的支持项目。视神经脊髓炎谱系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)则扩展了NMO的范围，包括NMO、伴有NMO特征性脑部病灶(下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干)的视神经炎或脊髓炎、NMO相关病变(单次或复发性长节段脊髓炎、复发性或双侧同时发生的视神经炎)、亚洲视神经脊髓型多发性硬化、伴有系统性自身免疫病的视神经炎或长节段脊髓炎。约35％以严重脊髓炎起病的NMOSD的患者可出现阵发性强直性痉挛(Daroxysmal tonic spasms)，甚至Lhermitte综合征。而约17％的NMOSD患者因颈髓受累可有顽固性呃逆、恶心呕吐(intractable hiccup and nausea，IHN)，甚至呼吸肌衰竭。 AQP-4抗体在NMOSD患者的发病机制中起到了重要作用。AQP-4分布于组成血脑屏障的星形胶质细胞的足突上。一项涉及AQP-4抗体阳性的NMOSD患者的研究显示：病变部位的脑活检病理可以检测到AQPM免疫活性的减低，并可观察到血管周围及脑实质内炎症细胞的浸润、小胶质细胞的激活以及补体成分在星形胶质细胞、巨噬细胞及血管周围的沉积。第四脑室底部的最后区(postrema area)为呕吐反射中心所在位置，该区域由于解剖结构的薄弱，缺乏紧密的内皮连接，故更易遭到循环中AQPM抗体的攻击产生病变，进而导致IHN的症状。对于以脊髓炎起病的NMOSD患者，AQP-4抗体阳性者更容易在核磁共振发现长Tl信号病变，而这往往预示着这类患者脊髓炎症状较重，更易导致瘫痪。NMOSD的一线治疗为甲泼尼龙1 g／d冲击，而激素治疗效果差者可在急性期于2周内行多次血浆置换，尤其对于那些可能累及呼吸肌的重症患者更强调早期开始血浆置换。在激素减为足量后推荐联合使用硫唑嘌呤(2-3 mg·kg-I·d-I)或其他免疫抑制剂。对于治疗后反复复发者可选用米托蒽醌，丙种球蛋白或美罗华。而即使采取了积极的治疗，NMOSD的复发率仍较高，90％的患者在首次发病后5年内复发，而其中半数则在首次发病后1年内即复发。AOP4抗体阳性被认为是疾病复发的高危因素。

随访 讨论

该患者以口眼干起病，结合抗SSA抗体阳性及唇腺活检中灶性淋巴细胞浸润，符合pSS诊断。存在急性脊髓炎、呕吐反射中心受累症状，以及相应核磁共振表现、血和脑脊液AQP-4抗体阳性，故考虑合并NMOSD。该患者第四脑室后部可见异常信号，结合AQP-4抗体阳性，可解释其水平眼震及突出的IHN症状。该患者脊髓炎病变起病急骤，胸椎核磁共振可见T1-2水平长Tl长T2异常信号，即使经过积极的激素冲击治疗，影像学表现有部分好转，但肌力仍未完全恢复，其长Tl信号及AQP-4抗体阳性预示着该患者病变严重且容易复发，日后瘫痪的可能性较大，预后较差。 pSS和NMOSD是两种抗体介导的自身免疫病。pSS患者出现中枢神经系统损害并不一定是伴发NMOSD，而pSS出现中枢神经系统损害伴有AQP-4抗体阳性则高度提示伴发NMOSD。pSS伴发NMOSD的机制尚不清楚，有研究者推测，pSS患者的抗核抗体或某些炎症因子通过血管炎的机制破坏了血脑屏障，从而使得循环中的AQP-4抗体更易攻击富含AQP-4的神经结构，引发NMOSD症状。有研究发现，存在中枢神经系统损害的ss患者AQP-4抗体阳性率可达31.8％，其中AQP-4抗体阳性者视神经、小脑、脑干、脊髓后索损害、高SSA抗体滴度更常见，并且多伴随其他自身免疫病，对激素治疗可能较敏感。 SLE也可伴发NMOSD。566例SLE的回顾性研究发现0.5％的SLE伴发NMO。而对22例SLE相关性横贯性脊髓炎研究也发现，50％患者符合NMO疾病谱诊断标准，AQP-4抗体阳性率达33.3％。另一研究显示，SLE若合并长节段横贯性脊髓炎或复发性视神经炎，AQP-4抗体阳性率为100％，而无神经系统表现或者短脊髓节段脊髓炎及其他神经系统损害者，AQP-4抗体均阴性。 pSS伴发NMOSD并不少见，对于pss有中枢神经系统受累表现的患者，建议常规行AQP-4抗体检测，以早期发现NMOSD，加强治疗。