导论 神经性的直立性低血压在帕金森病患者中常见。推测30%～40%的帕金森病患者都有直立性低血压，且发病率随年龄、疾病严重程度及疾病持续时间增加而上升。直立性低血压的定义是：在站立或进行直立倾斜试验（至少60°）3分钟之内，收缩压下降≥20 mmHg，或舒张压≥10 mmHg。 帕金森病患者的自主神经病变损害了交感神经对压力感受器的应答。在帕金森病疾病进程中，α-突触核蛋白聚集物的积累加剧了神经功能障碍和自主神经功能衰竭。很多帕金森病患者因自身自主神经反射受损，在站立的情况下，患者无法代偿静脉血液在下肢的汇集以及静脉血液回流的减少。这也导致他们很难维持站立的体位。 帕金森病患者直立性低血压的管理至关重要，因为将此症状的影响减到最小，可以改善患者的认知、平衡功能和生存质量。进一步说，治疗直立性低血压可以降低晕厥发生的可能性，从而降低跌倒和受伤的风险。 目前的初始治疗是去除医源性的原因（例如抗高血压治疗），并且考虑非药物学干预，只有少数患者需要药物学干预。在这篇综述中，我们将重点阐述在管理直立性低血压时的非药物学和药物学两种选择，并且对不同疗法的疗效进行分析。 治疗 帕金森病患者直立性低血压的治疗方案选择很多。下表列举了目前推荐的非药物学干预（表1，注：表在下方）和药物学干预（表2，注：表在下方）。 非药物学管理 水和食盐 饮水和增加食盐摄入可以增加血浆容量，从而协助维持站立时的血压。推荐的每日水摄入量为1.5-2.0 L /日，氯化钠摄入量为6-10g。食盐摄入既可以结合饮食，也可以以补充片剂的形式摄入。 增加液体摄入显示出了与药物治疗相当的积极作用，且副作用温和（例如尿频）。另一方面，高盐分的摄入可能导致心血管并发症或死亡，所以必须谨慎监控。 弹力袜 弹力疗法的基本原理是减少静脉血液在下肢的汇集，以增加静脉血液回流和心脏血液输出。弹力袜的种类包括及膝袜、过膝袜、连裤袜和腹部加压带。现有文献显示弹力袜有一定作用，在弹力袜的压力大小和部位方面描述不一。 表3总结了弹力袜在直立性低血压患者体位性血压降低时的影响。有文献报道称，在14名穿着及膝弹力袜的神经性直立性低血压患者中，5人报告了轻度的症状缓解，尽管他们的血压并无显著改变。穿着过膝袜的患者也报告了轻度的症状缓解。（注：表3在下方） 虽然腹部加压带似乎是弹力疗法中唯一可以独立而显著地改善直立性低血压的疗法，连裤袜也可以显著改善体位改变引起的低血压。 在一项对体位不耐受的特异症状自我报告问卷调查中，患者报告了在穿着弹力下肢袜（臀部30-40mmHg，踝部40-60mmHg）1个月后，眩晕、乏力、视觉障碍和心悸的症状都有所减轻。 尽管可以缓解症状，患者对弹力袜的依从性可能并不好。连裤弹力袜不舒适，患者在穿着时和穿着后可能都会觉得不舒服。如果患者可以合作，治疗直立性低血压时，弹力袜疗法应该与食疗并用。因为一般认为脾循环汇集的血量也很可观，所以在理想情况下，腹部加压带也应当加入治疗方案。以我们的经验看来，患者更倾向于选择不包裹足部的弹力袜。 药物学管理 药物学治疗在绝大多数情况下都与非药物学治疗并用。尽管药物可以迅速改变血压，在使用时却必须严格监控，以便将副作用降到最低，尤其是卧位高血压的发生。 氟氢可的松 氟氢可的松是一种系统性的糖皮质激素类药物，可以灵敏地提高循环血量。当提高水和食盐摄入效果不好时，氟氢可的松是另一种提高血浆容量的常见治疗。因为氟氢可的松是一种血管内容积扩张剂，其升压作用是持续渐进的。氟氢可的松既可以提高站立时的收缩压，也可以提高舒张压；它可以缓解直立性低血压的症状，也可以延后患者站立后直立性低血压的发生时间。 氟氢可的松在美国和欧洲是治疗肾上腺皮质功能低下的首选药物，也是单药管理直立性低血压的一线药物。氟氢可的松的推荐剂量是0.1-0.2mg/天，达到最大效果可能需要5天。更高剂量会提高循环系统内的肾上腺素水平，导致低钾血症和卧位高血压。有充血性心衰或慢性肾衰的患者不推荐使用。 米多君 米多君是一种外周性的α1肾上腺素受体激动药，其收缩血管的作用体现在静脉和动脉，在摄入后1小时发挥作用。推荐剂量的上限（给药时间常为上午、中午或晚上，以避免夜间的卧位高血压）是10mg，每日三次；每次给药后持续时间一般为4小时，与其活性代谢产物2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇在血液中的含量一致。 在双盲试验中，米多君在平均站立位收缩压的值上显示出剂量依赖关系，且比起安慰剂，米多君显著地整体提高了体位性症状评分。米多君的最主要局限是卧位高血压，不过如果在患者起身前立即给药，或避免在患者平卧前给药，就可以将此副反应最小化。其他可能的副作用包括毛发竖立、瘙痒和尿潴留。 2010年，米多君险些因为缺乏上市后的临床试验而被FDA撤销。不过患者和医师通过游说成功推翻了FDA的决定。目前，米多君是两种被美国FDA批准的升压药之一。在英国，米多君还未被批准用于直立性低血压的管理，不过它可以作为二线用药，单独使用或与氟氢可的松配合使用。尽管荟萃分析中的证据质量一般，对米多君用药的主观报告似乎足以支持米多君作为一种治疗选择。检测米多君长期功效的临床试验正在进行。 屈昔多巴 屈昔多巴（左旋-苏式-二羟基苯丝氨酸）是一种合成的前药，它可以被体内普遍存在的多巴脱羧酶转化为去甲肾上腺素。在日本和欧洲开展的数个临床试验表明，屈昔多巴减轻了直立性低血压患者的体位性血压下降。在美国，一些小型的研究和临床试验也表明，屈昔多巴可以减轻直立性症状。 在一项最近的三期临床试验中，屈昔多巴改善了伴有神经性直立性低血压的患者在直立性低血压症状评估和直立性低血压每日活动量表的评分。在一项有225名帕金森病患者参与的双盲试验中，屈昔多巴疗法提高了站立时的收缩压，减少了站立时的晕眩症状，也减少了跌倒的次数。 根据一项开放标签研究的报道，屈昔多巴对表现出神经性直立性低血压的患者是安全可耐受的。此外，它并不会显著地提高夜间的卧位血压，因此它最大限度地降低了夜间卧位高血压的风险。 因为其在改善直立性低血压方面表现出的高耐受性和有效性，以及较低的导致卧位高血压的风险，屈昔多巴作为管理帕金森病患者直立性低血压的药物非常有前景。今年早些时候，屈昔多巴通过了美国FDA的加速批准程序，作为抗低血压药物上市。尽管屈昔多巴在欧洲的三期临床试验仍然在进行中，越来越多的证据支持了它的有效性，并且支持它作为氟氢可的松和米多君的替代药物。 尽管一项剂量滴定研究报告的理想剂量是一次300mg，一日三次，美国FDA对屈昔多巴的推荐剂量是一次100mg，一日三次。可能需要调整剂量的原因是帕金森病患者一般都会服用多巴脱羧酶抑制剂，以对抗左旋多巴疗法造成的高多巴血症。不过，一般用于治疗帕金森病患者的多巴脱羧酶抑制剂的剂量是25mg每100mg左旋多巴。在这个剂量下，屈昔多巴的作用并不会减小。 吡斯的明 吡斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，作用是在神经节已经兴奋的情况下，继续传递乙酰胆碱。因此，需要时施用吡斯的明可以在不引起卧位高血压的情况下调节直立性低血压。目前的临床试验已经表明了一些效果。 在之前一项开放标签研究中，口服60mg吡斯的明提高了立位血压，且减轻了15名神经性直立性低血压患者的体位性症状。一项随访的双盲交叉研究显示，吡斯的明无论是单用还是与米多君共用，均可得到和之前开放标签研究相同的结果。除了会适度提高立位血压之外，米多君表现出了更突出的症状缓解。一位患者报告称，在把米多君换成吡斯的明之后，症状有了缓解。 尽管吡斯的明在缓解体位性症状上表现出了不错的临床效果，它的应用却因为副作用而受到局限，副作用包括频发的腹部绞痛、恶心和呕吐，不过它可能可以减轻帕金森病患者便秘的症状。其作用机制、剂量依赖性效应和长期影响仍需进一步研究。 多潘立酮 多巴胺受体激动剂被广泛用于帕金森病症状的管理，不过一个主要的副作用是开始治疗后发生的急性直立性低血压。多潘立酮是一种外周多巴胺D2受体拮抗药，可以用于治疗多巴胺受体激动剂引起的急性直立性低血压。 在一项面向原发性帕金森病患者的双盲交叉研究中，每日三次，每次10mg摄入多潘立酮比摄入氟氢可的松在缓解体位性血压降低上效果更好。服用多巴胺受体激动剂的患者比起氟氢可的松，也更偏好服用多潘立酮。 尽管在治疗多巴胺受体激动剂导致的急性直立性低血压上，多潘立酮显示出了十分良好的前景，它的作用机制仍未完全阐明。多潘立酮禁用于有潜在心脏疾病的患者，因为它可以增加QT间期延长综合征的风险。 育亨宾 育亨宾是一种α-2肾上腺素受体拮抗药，中枢性地激活交感神经系统的应答，促进去甲肾上腺素的释放。这种增压效应增强了剩余的交感神经张力。 在一项开放标签的试验中，一剂5.4mg的育亨宾既提升了坐位血压，也提升了立位血压，其中坐位血压提高得更多。最近的一项包含了帕金森病例的交叉研究表示，同样剂量的育亨宾减轻了头晕的症状，也提高了立位收缩压。 为了提高患者的升压效应，另一种可能的治疗方案是将育亨宾与去甲肾上腺素运载体抑制剂一并使用。阿托西汀选择性地抑制去甲肾上腺素运载体，借此提高突触去甲肾上腺素的浓度。将育亨宾与阿托西汀合用，可以通过维持剩余的尚未变性的交感传出神经活性，来促进阿托西汀的升压效应。 在一项包括17名患有严重周围自主神经衰竭的患者的交叉研究中，共同口服育亨宾（5.4mg）与阿托西汀（18.0mg）协同地提高了坐位收缩压，也改善了体位性症状。单独使用育亨宾或阿托西汀未能达到此效果。这个前驱试验的结果很有前景，不过升压效应的持续时间以及这个疗法的安全性都需要进一步研究证实。育亨宾在美国正在开展三期临床试验，不过在欧洲还未被承认用于抗低血压治疗。 总结和推荐 从我们的经验看来，管理直立性低血压可以提高帕金森病患者的行动和认知功能且可以进一步提高生存质量，因此对临床有帮助。直立性低血压的管理可以先考虑生理上的对抗疗法。如果需要药物治疗，药物的选择可以基于症状的严重性和药物的副作用概况。 ---此篇文章转自医脉通