非胰岛细胞肿瘤所致低血糖-医联

主诉病史

患者男性，60岁，3个月前无明显诱因下突感头晕、胸闷、出汗，随后出现意识不清、躁动、谵妄、胡言乱语，持续约20 min后自行清醒，无恶心、呕吐，无四肢抽搐，此后每隔6～8 d发作1次，多在凌晨1∶00～2∶00，每次持续20 min～1 h不等，曾尿失禁2次，后在当地医院检查，测发作时血糖：1.5 mmol/L，诊断为"低血糖"，此后如每晚睡前喝一杯糖水，则症状可延至每日凌晨4∶00出现，胸闷、心悸、全身出冷汗等症状持续约30 min后自行缓解。患者自起病以来，食欲差，记忆力下降，无发烧、咳嗽，无浮肿，无明显消瘦，二便正常。追问病史，患者在20年前献血体检时，曾发现有胸腔内肿块，但无不适感，故未予特殊处理，也未予重视。否认高血压、糖尿病史。否认家族类似疾病史。拟诊"胰岛素瘤可能"收治入院。体格检查未见异常。

查体辅查

两次空腹血糖分别为1.98、1.51mmol/L。低血糖发作时血糖2.01mmol/L，胰岛素<0.1μIU/ml(正常值0.56～3.73μIU/ml)。口服75g葡萄糖耐量和胰岛素释放试验：血糖(mmol/L)0 min 2.06，30 min 6.99，60 min 7.25，120 min 6.46，180 min 2.29，240 min 2.20；胰岛素(μIU/ml)0 min 1.0，30 min 5.5，60 min 7.9，120 min 4.3，180 min 1.8，240 min 1.0。肝功能正常。放射免疫测定血CA125：16 U/ml(正常值＜34 U/ml，下同)，血CA199：5 U/ml(<30)，血CEA：8 ng/ml(＜15)，血AFP：<10 ng/ml(＜10)。空腹C肽0.09 pg/ml(2.1～30.8)，餐后2h C肽2.33 pg/ml。胸片：右侧胸腔内巨大肿块(图1)。胸腹部CT(平扫＋增强)：右胸巨大肿块9.0 cm×12.5 cm×13 cm，密度不均，增强后CT值25～64 Hu，局部胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，余肺野未见异常密度影，两肺门区未见异常，所示气管支气管影正常，纵隔内未见增大的淋巴结。纵隔内血管影正常。肝脏右叶可疑小片状密度影，胰腺形态大小正常，未见异常密度影(图2)。

诊断处理

诊疗经过该病例特点为老年男性，发作性头晕出汗，伴意识不清为主要表现，发作时测定血糖值明显降低，服糖后症状可获缓解；符合典型的Whipple三联症表现，初步诊断为低血糖症，鉴于患者是空腹低血糖，入院时考虑胰岛素瘤可能大。但患者空腹及发作时血浆胰岛素水平均显著降低，葡萄糖耐量试验提示胰岛素对葡萄糖刺激的反应差，胰岛素分泌曲线低平，高峰消失，胰岛素分泌模式与正常人群存在显著差异，以上证据表明该患者的低血糖发生与胰岛素分泌无关；进一步检查发现该患者的PI水平同样显著降低，对葡萄糖刺激的反应差，这表明其胰岛细胞功能是被显著抑制的，提示患者血清中存在其它高活性的降糖物质。患者于CT定位下胸腔穿刺病理：肺内纤维性间皮瘤，免疫组化：I550肿瘤细胞：HBME-1(－)， CD34(＋)，钙网膜蛋白(Calretinine，－)，甲状腺转录因子-1(TTF-1，－)，CD57(－)，波形蛋白(Vimentin，＋)，神经元特异性烯醇化酶(NSE，－)，S-100(＋/－)，上皮膜抗原(EMA，－)， AE1/AE3(－)，突触素(SYN，－)，嗜铬颗粒蛋白(CHG，－)，胰岛素(－)，胃泌素(－)，胰升糖素(－)，CK7(－)，CK8(－)，平滑肌肌动蛋白(MSA，－)，MyoD1(－)。间皮瘤。术前诊断为肺内纤维性肿瘤。进一步行全麻下右全肺切除术，手术顺利。术后病理：“右胸腔胸膜”孤立性纤维瘤，部分区域细胞丰富，生长活跃，免疫组化：1624肿瘤细胞：Vimentin(＋)，CD34(＋)， p53(＋<3%)，MIB-1(＋<1%)，胰岛素(＋/－)，生长抑素(＋)，S-100(＋)， MIC-2(＋/－)，HBME-1(－)，Calrtin(－)，EMA(－)，AE1/AE3(－)，Cam5.2(－)，CK8(－)，NSE(－)，CHG(－), Syn(－)。术后第3天空腹血糖5.42 mmol/L、空腹胰岛素2.1 μIU/ml、餐后2 h血糖8.17 mmol/L和胰岛素15.9 μIU/ml。术后随访2年，未见低血糖发生。

随访讨论

本例患者最终诊断为NICTH，胸膜孤立性纤维瘤所致。NICTH的诊治要点包括：(1)反复发作的空腹低血糖；(2)胰岛素水平正常，甚至降低；胰岛素分泌刺激不敏感；(3)胸腹腔内巨大肿瘤。研究表明，可以引发低血糖症状的胰外肿瘤，其细胞组成及发生部位是多种多样的，根据肿瘤起源组织及临床特点不同，大致可分为间质组织肿瘤和上皮组织肿瘤。胸腹部来源于间质细胞的巨大肿瘤占将近半数(42％)，其肿瘤体积大，恶性程度低，生长慢，多见于老年人。上皮组织肿瘤引起的低血糖主要见于多种癌肿的晚期，包括肝细胞癌(约占22%)，肾上腺皮质癌(9%)、胰及胆管肿瘤(10%)，其它如肺支气管癌、卵巢癌、消化道类癌、血管外皮细胞瘤(17%)。很多研究对NICTH导致低血糖的发生机制进行了探究，结论主要包括以下几点：(1)自主神经受到机械性压迫，引起迷走神经过度兴奋；(2)肿瘤导致葡萄糖消耗增加；(3)糖异生受到抑制；(4)肿瘤分泌的胰岛素样物质，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ发挥重要作用。IGF-Ⅱ属于胰岛素样生长因子家族成员，故其在结构上与胰岛素原具有同源性，可发挥与胰岛素相类似的作用。IGF-Ⅱ在循环中的浓度约100 nmol/L，为胰岛素水平的1 000倍，可强有力地激活胰岛素受体，能与胰岛素受体、IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体结合，发挥内源性胰岛素样效应。IGF-Ⅱ过度升高直接刺激肿瘤组织和肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用，间接抑制肝糖生成以及胰岛素分泌。另外，IGF-Ⅱ还可抑制垂体GH的分泌，从而抑制肝脏IGF-Ⅰ、IGFBP-3的合成与释放，导致IGFI-IGFBP-酸不稳定亚单位(ALs)三元复合物形成障碍。正常情况下，由于血清中70%～80%的IGF-Ⅰ以三元复合物存在，可以有效阻止IGFs穿过血管壁，阻断IGFs的内源性胰岛素样作用。而在NICTH患者，三元复合物的形成受阻，大量IGF-Ⅱ以游离形式存在，容易穿过血管内皮，进入组织间隙，从而引起严重低血糖。同时有研究表明，肿瘤细胞过度分泌的IGF-Ⅱ多为大分子前体物质( "大"IGF-Ⅱ)，而血清中IGF-Ⅱ水平仅为轻度升高[5]。此外，GH作为一种升糖激素，其水平降低也造成机体对低血糖的拮抗能力下降。手术切除肿瘤后GH的恢复提示是肿瘤引起了IGF-Ⅱ介导的反馈性垂体GH分泌抑制。