主诉 病史

1 病史 例 1 患儿女，17 岁。因身材矮小、原发性闭经于 2010 年 10 月 5 日就诊。10 年前发现患儿身高增长较同龄儿童缓慢，年身高增长＜5cm。至今无第二性征发育。无阳性家族史，母孕史正常。 例 2 患儿女，4 岁 10 月。因身材矮小于 2014 年 7 月 29 日就诊。患儿母亲孕 2 产 2，患儿为第 2 胎，足月顺产，无窒息抢救史，出生时体质量 1.9kg，身长 45cm。1 年前发现身高较同龄儿童偏低，无运动及智力障碍。无阳性家族史，母孕史正常。 2 入院查体 例 1 身高 142cm，体质量 32kg。轻度肘外翻，后发际低，眉毛头发浓密。双乳 B1（幼儿型），阴毛 PH1（无），外阴幼稚女性外观，双侧腹股沟未扪及睾丸。 例 2 身高 97cm，体质量 11.5kg。外阴幼稚女性外观，双乳 B1，阴毛 PH1。 3 辅助检查 例 1 血清激素检测： 卵泡刺激素（FSH）74U/L（参考正常值范围 1～5.78 U/L）， 黄体生成激素（LH）11.0U/L（参考正常值范围 1.4～5.0U/L）， 雌二醇 73.2pmol/L（参考正常值范围 0～190pmol/L）， 睾酮 0.91nmol/L（参考正常值范围 0～0.7nmol/L）， TSH 2.24mU/L （参考正常值范围 0.64～6.72mU/L）。 骨龄：女性 11～12 岁。 B 超检查示：见一条索状低回声，63mm×5mm×12mm，考虑条索状子宫；双侧卵巢显示不清。 染色体核型分析：45，X［35/46，XY［65］（外院，无原始资料），荧光原位杂交（FISH）示 SRY 基因（+）。 例 2 血清激素检测结果： FSH 3.5U/L（参考正常值范围 1～5.78U/L）， LH＜0.1U/L（参考正常值范围 0～6U/L）， 雌二醇 22pmol/L（参考正常值范围 0～190pmol/L）， 睾酮0.17nmol/L（参考正常值范围 0～0.7nmol/L）， TSH 1.78mU/L（参考正常值范围 1～5.78mU/L）， 皮质醇（晨 8 时）702nmol/L（参考正常值范围 118.6～618.0nmol/L）， ACTH（晨 8 时）25pg/ml（参考正常值范围 0～46pg/ml）。 生长激素激发试验：生长激素峰值 0.64nmol/L。 骨龄：相当于女性 4.6 岁。 B 超检查示：子宫体容积 0.17ml，右卵巢显示不清；左侧附件区见卵巢样组织回声容积 0.14ml，腹部未见睾丸回声。 外院染色体核型分析：45，X［8］/46，XY［92］（外院，无原始资料），FISH 示 SRY 基因（+）。利用多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）检测性别反转相关基因，发现 SRY、ZFY、UTY 基因的杂合缺失突变。 4 诊断 2 例均为 45，X/46，XY 性腺发育不全。 5 诊治经过 例 1 向患者交代病情并告知发生性母细胞瘤的风险，经其同意后行腹腔镜下双侧性腺切除及病理活组织检查（活检）。术中见子宫发育不良、条索状输卵管组织，伞部结构可见。术后活检报告示左侧输卵管组织及少许卵巢间质；右侧输卵管组织及少量卵泡组织，可见性母细胞瘤。考虑患儿就诊时骨龄为 11 岁，尚有生长潜能，先切除性腺后予重组人生长激素（rhGH）治疗 2 年，身高增至 151cm。2 年后予性激素替代治疗，促进第二性征发育。随访 2 年余无肿瘤复发或转移。 例 2 向患儿家长交代病情并告知发生性母细胞瘤的风险，经同意后行腹腔镜下双侧性腺切除及活检。术后活检报告示双侧组织符合发育不良的卵巢，均见性腺母细胞瘤伴钙化，部分细胞增生活跃，输卵管组织呈轻度慢性炎症表现。2014 年 11 月 9 日切除性腺后予 rhGH 治疗 3 月余，疗程尚短，目前继续随访中。 6 讨论 性腺发育不全的性染色体异常核型包括 46，XY、46，XX、45，X/46，XY 嵌合或其他嵌合体，以 46，XY 多见。核型为 45，X/46，XY 的性腺发育不全较少见，发病率为 1/50000～1/100000，表现为性发育异常及不同程度的矮小。 人类胚胎在第 6 周以后出现生殖腺的分化。染色体核型为 XY 时，由 Y 染色体上的 SRY 基因启动，使原始性腺发育为睾丸，睾丸内支持细胞产生苗勒管抑制因子抑制物，使副中肾管退化，发育成正常男性。45，X/46，XY 嵌合体因含有 Y 染色体的细胞株，外生殖器可以表现为不同程度的男性化或女性外观。45，X/46，XY 嵌合体的形成与胚胎早期的细胞分裂过程中 Y 染色体的不分离相关。本文 2 例 SRY 基因检测均阳性，但生殖器表现为女性外观，提示 Y 染色体功能异常，考虑为 SRY 基因失活突变，致使原始性腺不能分化为睾丸。另外，参与性别决定的其他基因如 AZF、DHH 等的突变或缺失亦可导致原始性腺不能正常分化为睾丸，而最终表现为女性外观。文献报道，45，X/46，XY 患者的 Y 染色体存在缺失或重复等异常。Rosa 等报道 45，X/ 46，XY 患者存在 AZFb 和 AZFc 的缺失，这些区域的缺失影响睾丸的发育和精子的生成。我们利用 MLPA 技术对例 2 的 Y 染色体行进一步分析，发现存在基因片段的丢失。由于条件限制，未对 SRY 基因测序，未能明确突变位点。同时，45，X 细胞株缺少第 2 条 X 染色体，可致卵巢不能充分发育而出现条索状的性腺。本文 2 例均有条索状子宫和发育不良的卵巢。定位于 X 染色体短臂末端的 SHOX 基因是决定身高的主要因素。SHOX 基因单倍剂量不足，且嵌合体患儿的嵌合比例会影响 SHOX 的表达，导致患儿矮小及骨骼畸形。本文 2 例患儿均矮小，且例 1 伴有轻度肘外翻。 性腺母细胞瘤是与性发育异常相关的肿瘤，常见于 45，X/ 46，XY 性腺发育不全及含有Y 染色体的其他嵌合体。典型的性母细胞瘤常发生在儿童或青春期，右侧比左侧多见，约 1/3 的病例为双侧，可见不同程度的钙化。肿瘤体积通常较小，部分只在镜下可见，合并其他生殖细胞肿瘤时则体积较大，直径可达 10cm。本文 2 例患者 1 例为右侧，1 例为双侧性并伴有钙化。性腺母细胞瘤分为单纯型和混合型。混合型指性腺母细胞瘤混合有生殖细胞来源的其他肿瘤性成分，常见的是无性细胞瘤，其次为绒癌、内胚窦瘤等。 性腺母细胞瘤的预后决定于肿瘤是单纯型还是混合型。如单纯型，则很少复发或转移，手术切除病变性腺后无需进行其他治疗，密切随访即可。混合型根据混合的生殖细胞肿瘤决定其恶性程度，术后必须辅以化学治疗或放射治疗。本文 2 例均为单纯型，均行腹腔镜下双侧性腺切除术，未予化学治疗，其中例 1 随访 2 年余未发现肿瘤复发或转移。