主诉 病史

Timothy综合征是一种罕见的多器官障碍的遗传性疾病，1989年Timothy教授首次报道，也称为长QT综合征8型。医院收治1例，现报道如下： 患儿，女，1个月18天，因“发现皮肤黄染10 d，心率减慢3 d”入院。足月产儿，分娩前检查未发现心率、心律异常。出生后发现双手中指、环指、小指并指畸形，拇指和示指间有指蹼，脚趾外观无异常(图1)。母亲妊娠期无放射性物质接触史，无药物使用史。患儿姐姐3岁5个月时，因并指畸形矫正手术入院，诊断为“长QT综合征”，术后患儿家长拒绝植入起搏器植入术及进一步治疗，4岁6个月时凌晨猝死于家中。

查体 辅查

查体：心率70次／min，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。常规心电图：①QT间期600 ms；②二度Ⅱ型房室阻滞(2：1下传，图2)。24 h动态心电图：①窦性心律不齐，24 h总心搏9 237次，心率51～142次／min，平均69次／min；②二度Ⅱ型房室阻滞(2：1下传)；③QT间期延长，240～620 ms，QTc间期370～540 ms。超声心动图：卵圆孔未闭。初步诊断：先天性长QT综合征。

诊断 处理

患儿分别于2008年1月20日于本院小儿骨外科行“并指分离术”、2008年9月28日行“并指组织膨胀器插入术”。患儿家长拒绝植入起搏器，未服用抗心律失常药物。3个月时，房室阻滞消失，为窦性心律，心率90次／min。2013年5月4日因“心肺复苏术后伴昏迷3 h余”入住本院，5月6日死于室性心律失常。 患儿与其父亲外周血基因检测显示：其父阴性。患儿检测到CACNAlC基因外显子编码区的一个杂合突变：c．1216G>A[p.Gly406Arg]。患儿符合长QT综合征8型的基因特征(图3)。根据患儿病史、体征、相关辅助检查，确诊为“Timothy综合征”。

随访 讨论

本病例来自中华心律失常杂志，1．分型和临床特点：目前，Timothy综合征根据临床表现和遗传学特征进行分型。该患儿心电图示QTc间期延长，存在并指畸形，且基因检测显示CACNAIC基因外显子编码区的一个杂合突变，符合I型即典型Timothy综合征特征。 2．发病机制：Timothy综合征是散发性、单基因突变，目前定位在12号染色体短臂L型钙通道Ca(v)1.2基因突变，称为CACNAlC。该患儿基因检测显示CACNA基因外显子编码区的一个杂合突变。 3．遗传规律：Timothy综合征遗传特性为散发性新的突变，双亲基因型及表型常可正常。Splawski等确定的13例拥有相同突变的先证者中只有两例来自同一家庭，由于Timothy综合征患者不能存活到生育年龄，致使突变基因不能传代，凡先证者均为新的突变，因而该病甚为少见。 本例患儿父亲基因型正常，其同胞姐姐表型与其相同，遗憾未能做基因检测。 4．治疗及预后：Timothy综合征表现为多系统病变和发育障碍，其中QT间期延长和心律失常是最严重的临床表现。由于病例有限，尚无对抗心律失常药物有效性的报道。 多数Timothy综合征患者应用β受体阻滞剂保持QT间期的稳定和预防室性心动过速。I B类抗心律失常药物可缩短QT间期。部分患者应用美西律(10 mg·kg-1·d-1)和普萘洛尔(2 mg·kg-1·d-1)可预防室性心律失常发作。Serge等应用BayK8644模拟L型钙通道功能制作Timothy综合征的模型，证明雷诺嗪(血管扩张药)可抑制钙离子内流和心律失常的发生，这些研究结论尚需要将来从临床实践中验证。依据临床经验，正常新生儿心率120～140次／min，Timothy综合征患儿多发生2：1房室阻滞并导致心动过缓，通常心率60—80次／min，应该在出生后最初几日内植入起搏器。随着植入型心律转复除颤器(ICD)的应用，2004年Maurizio等为13个月龄的Timothy综合征患儿植入ICD，是国际首例应用ICD预防猝死，但是否植入ICD，需根据患儿的年龄、性别、病史以及24 h动态心电图等情况评估。 本例患儿家长拒绝植入起搏器，未服用抗心律失常药物，最终死于室性心律失常。 总之，Timothy综合征是长QT综合征中最容易猝死的一种，国内罕见报道，目前所有患者都定位于CACNAlC基因突变，准确性高，故基因检测在临床中家系检测和遗传咨询的优势无可争议。本例患儿心电图示QTc间期延长，有并指／趾畸形，且基因检测符合长QT综合征，临床提示对并指／趾婴儿必须进行心电图检查，必要时进一步行基因检测。