急性白血病伴严重乳酸酸中毒一例-医联

主诉病史

患者，男，57岁。因“呼吸困难1个月”于2012年11月6日至我院血液科就诊。

查体辅查

入院时血常规：HGB 60g/L，PLT374×109／L，WBC 446x109／L，异常细胞比例0.91。肝肾功能指标均在正常范围，乳酸脱氢酶1203 u／L；动脉血气分析示pH值7.47，PaO2 72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PaC02 34 mmHg，实际碳酸氢根盐24.7 mmol／L；腹部彩超示肝脏存在异常高回声强度团块；骨髓涂片提示原始粒细胞占0.450，原始单核细胞占O.430，免疫分型报告示有核细胞以原始细胞为主，表达HLA-DR(部分阳性)、CDll7(部分弱阳性)、CDl3(部分阳性)、CD33、CD36(部分阳性)、CD56和CD7(部分阳性)，少数表达CD34、CDl4、MPO，染色体核型分析及急性髓系白血病常见融合基因检测均未见异常，结合上述结果考虑诊断急性粒一单核细胞白血病。入院后予羟基脲2000 mg／d口服，并大量水化补液及其他支持治疗。治疗5 d后患者白细胞计数逐渐下降至147xIOVL，临床症状明显缓解。入院第5天当晚患者再次诉呼吸困难，并迅速出现烦躁不安、大汗淋漓，伴深大呼吸。急查血生化示严重低血糖(随机血糖1.7 mmol／L)伴乳酸水平明显升高(19.3 mmol／L)，复查动脉血气分析示pH值降至7.13，实际碳酸氢根盐5mmol／L.其他实验室指标异常包括WBC 8 1×1 09／L，丙氨酸转氨酶162 U／L，直接胆红素21.4 μmol／L，乳酸脱氢酶532U／L。肾功能及电解质水平正常；血浆胰岛素及C肽均明显低于正常范围，血清胰岛素自身抗体(insulin autoantibody,IAA)水平正常。立即予以静脉输注高渗葡萄糖溶液及碳酸氢钠，其后开始行连续性床旁血液透析治疗。经上述抢救措施患者酸中毒及低血糖仍未见改善，5 h后白细胞计数下降至60×109／L，肝功能不全进行性加重(直接胆红素59.4μmol／L，丙氨酸转氨酶344 U／L)，并出现肾功能不全及电解质紊乱(肌酐160.6μmol／L，尿酸639μmol／L，钾5.1 mmol／L，磷2.24 mmol／L)，乳酸脱氢酶升至1 640 U／L。此时患者血糖升至3.8 mmol／L，但其乳酸水平仍维持在19 mmol／L左右，动脉血pH值降至6.83。患者随后陷入昏迷并于入院6 d后死亡。

诊断处理

乳酸酸中毒(1actic acidosis，LA)是血液系统恶性肿瘤少见的致死性并发症之一，它通常定义为外周血pH值降低(≤7.35)伴血清乳酸增多(≥5 mmol／L)。LA根据组织是否缺氧分为两型：A型由各种原因(如癫痫、败血症、心力衰竭等)所致的组织缺氧和(或)组织灌注低下所致；B型无缺氧因素，由细胞代谢异常等原因导致乳酸生成增多，在临床上更少见。 B型LA是血液系统肿瘤一种罕见的严重并发症，预后极差，病死率高。我们对1970年至今的国内外文献进行检索，发现自血病患者伴LA共32例(不包含本例)，其中男性20例，女性11例，l例患者性别未描述，中位年龄39(2～60)岁。儿童患者10例，均为急性淋巴细胞自血病(ALL)；22例成人患者中6例为ALL，16例为急性非淋巴细胞白血病，均为白血病初发或治疗缓解后复发阶段，其中还包括2例发生在慢性髓性白血病急变期。在29例有肝脏相关临床资料的患者中20例(69．0％)存在白血病肝脏受累，1例(3．4％)存在肝硬化；在19例有肾脏相关临床资料的患者中11例(57．9％)存在白血病肾脏受累。在24例有血糖临床资料的患者中15例(62.5％)存在低血糖。除l例患者未记录最后酸中毒转归情况外，在3l例患者中10例(32.3％)经治疗后改善，但随白血病复发或进展LA再次加重；14例(45.2％)LA持续存在或进行性加重至死亡，其中7例未接受化疗；4例(12.9％)LA在治疗后好转或消失，但其后迅速出现致死性并发症；2例儿童及1例男性ALL患者在化疗后达到完全缓解，LA未再复发。所报道的32例患者仅上述3例(9.4％)存活，死亡患者中23例(71.8％)仍存在LA，3例(9.4％)LA已缓解，3例(9.4％)最后未记录乳酸水平，其中19例(59.4％)死于初次LA发生1个月内。目前国内尚无急性白血病患者出现LA的报道，发病机制尚不明。本例患者无明确败血症或癫痫大发作等诱因，酸中毒发生前无其他组织低氧或低灌注证据。在低血糖发生原因方面，有个案报道白血病患者使用左旋门冬酰胺酶和嘌呤类似物后出现症状性低血糖。但尚无羟基脲引起类似症状的报道。Salomon等曾发现抽血时白细胞从血清分离前因体外糖酵解活动增强致葡萄糖被大量消耗，可出现“假性低血糖”。但该患者所有血样在抽取后均及时送检，其低血糖已通过多次静脉采血和指尖血样所证实，可排除上述情况。乳酸是无氧酵解的终产物，它在肝肾被转化为丙酮酸盐，通过糖异生可再次转化为葡萄糖。血液系统恶性肿瘤患者发生LA的机制现仍未完全阐明，国际上各种研究显示与多因素有关：①主要观点认为大量肿瘤细胞内高效率的糖酵解活动导致乳酸生成增多，该活动与是否缺氧无关。我们通过文献复习也发现，LA多发生在血液系统恶性肿瘤进展期或复发时，常伴高肿瘤负荷。现已发现数种增加糖酵解的因素，首先是糖酵解途径的第一限速酶---已糖激酶的过度表达，肿瘤细胞分泌的胰岛素样生长因子(IGFs)可模拟胰岛素活性诱导该物质表达增加。另有研究表明许多非胰岛肿瘤细胞通过释放胰岛素样生长因子II(IGF-II)降低血浆葡萄糖水平。此外，IGFs的过度表达常伴低胰岛素水平，该现象也在我们的病例出现。其次，Durig等在淋巴瘤伴LA患者外周血发现肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高，LA经化疗缓解时该因子水平随之正常。TNF-α可抑制线粒体丙酮酸脱氢酶活性及细胞色素依赖性电子传递活动，引起乳酸代谢产物——丙酮酸盐消耗减少，乳酸堆积增多。本例未进行TNF-α往水平检测，无法推测是否存在与乳酸变化的相关性。②肝肾功能异常导致血浆乳酸清除率降低，肝脏糖异生减弱使乳酸利用减少，并加重低血糖。在文献复习中我们发现超过半数患者存在肝脏和(或)肾脏受累，这在其他文献中也得到证实。本例患者存在肝功能异常，超声提示肝脏异常回声占位，不排除白血病侵犯。③全胃肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)患者存在硫胺素(维生素B1)不足，Svahn等发现在TPN患者中除肿瘤自身因素外，硫胺素作为重要辅因子，缺乏导致丙酮酸脱氢酶合成减少，使丙酮酸盐堆积，加速LA发生。此外已报道既往未暴露于外源性胰岛素的患者出现胰岛素自身免疫综合征引起低血糖，但本例患者既未接受TPN，其血浆IAA的水平也在正常范围。

随访讨论

所有患者中碱化及高渗葡萄糖均作为重要的初始治疗手段，但两者无明显的改善作用。高渗葡萄糖可致反应原料增多加重糖酵解；碱化还可在肿瘤诱导的LA患者中引起潜在乳酸生成增多，但尤其在pH值低于7.2的患者中碱化有助于预防LA所致严重心血管并发症。研究发现血液净化治疗可临时改善LA，但对本例患者无效。紧急化疗被证实是唯一有效的治疗方法，通过减少肿瘤负荷使LA缓解，但经化疗改善或恢复的患者多数复发并在短期内死亡，提示LA预后严重不良。本例患者在白血病初期伴高自细胞水平时未行乳酸水平检测，血糖正常，化疗后在白细胞计数下降中却出现LA并进展迅速，这与之前所有病例均不同，也无法通过肿瘤高负荷本身解释。在LA及低血糖发生5 h后，患者实验室指标呈典型肿瘤溶解综合征(TLS)表现，这在肿瘤所致LA极少见。Tiefenthaler等提出化疗过程中肿瘤细胞凋亡导致线粒体功能缺失，引起代偿性糖酵解增多，但目前尚无进一步研究证实。乳酸水平检测在大多数医院并未成为常规化验的一部分，在患者发病初期水平未知。因此，不排除疾病早期患者体内因肿瘤高负荷已存在大量高活性糖酵解，pH值和血糖水平尚能通过机体代偿；其后肝功能受损及TLS出现加速了上述活动并引起乳酸堆积，使LA在肿瘤负荷降低后迅速出现并进行性恶化。综上所述，我们报道了1例急性粒．单核细胞白血病患者在化疗过程中出现LA伴低血糖。LA出现在白血病患者提示预后不良，化疗可能是唯一有效的治疗手段。但从本例推测LA不仅发生在白血病复发或进展时，也可在化疗诱导后肿瘤细胞平稳下降的过程中出现。因此我们建议在血液系统肿瘤患者的诊断及治疗过程中，血清乳酸水平和pH值均应作为常规的监测指标。